急性骨髄性白血病 (AML)の寛解導入療法

2019-11-06

急性骨髄性白血病 骨髄穿刺 病理標本

 

急性骨髄性白血病(AML)の診断が濃厚な時点で治療前検査を開始し、滞りなく治療を開始します。

本項では、治療前検査、治療前準備、そして最初の治療である「寛解導入療法」について解説します。

寛解導入療法は急性骨髄性白血病の治療の中で最も重要なものです。治療目標は「完全寛解」と呼ばれる状態に到達することです。

寛解導入療法のやり方によって、完全寛解到達率も全生存率も変わってきます

国内・国外の臨床試験の結果やガイドラインを参照にしながら解説していきます。

 

急性骨髄性白血病 治療前検査と準備

急性骨髄性白血病(AML)の診断が濃厚な時点で、治療前検査を行います。

採血の項目には肝臓・腎臓などの項目が含まれています。抗腫瘍薬の投与量もそれで決まります。

治療で使用する抗腫瘍薬は、心臓に毒性のある薬剤です。心機能が悪いと使用できません。心臓超音波検査で心臓の機能を確認します

発熱があれば、感染症と考えて抗菌薬の点滴投与が開始されます。

貧血や血小板減少が著しければ輸血が必要になります。今後の治療でも輸血は必須です

 

これらの検査は治療開始をあまり遅らせないように行います。この間にも白血病細胞は増殖を続けていきます。採血結果でも受診時よりも治療開始日のほうが白血病細胞は多くなることがしばしばあります。

 

治療開始が遅れると、完全寛解到達率生存率が低下する可能性が指摘されています。

2009年に報告された大規模な後ろ向き研究では1600症例を対象として解析しました(Blood. 2009 Jan 1;113(1):28-36)。

診断開始から治療まで10日以上かかると、統計学的にも明らかに完全寛解到達率が低下しました(p<0.001)。生存率も治療開始までの日数がのびると低下していきました(p=0.04). これは60歳未満の症例で顕著でした。

後ろ向き研究なので、信頼性はあまり高くはありません。再現性も乏しく、別の研究では治療開始までの日数と生存率はあまりかわりないという報告もあります(Blood. 2013 Apr 4;121(14):2618-26, Blood. 2020 Aug 13;136(7):823-830)。

とはいえ、治療開始を遅くする明らかなメリットはありません。早めに診断して、検査を終えて、遺伝子などの結果が出たら、そのまま治療を開始したほうがよいでしょう。

 

もし治療開始前にセカンドオピニオンや転院を検討する場合はこのタイミングしかありませんが、現実的に困難な可能性も十分にありますので、行うなら早めがよいでしょう。

そもそも大きな病院に受診する時点で、血液内科・同種移植の有名な病院にしておいたほうがよいです。

 

治療開始まえに、中心静脈カテーテルを挿入します。抗がん剤治療だけでなく、大量輸液、輸血、抗生剤など多くのものが静脈に投与されていきます。

中心静脈カテーテルは、首もしくは鎖骨の下から、針を刺して、上大静脈という大きな静脈に先端が到達します。一本のカテーテルでも2~3本の通り道がありますので、3種類まで同時投与できます。腕から挿入する場合もあります。

中心静脈カテーテル挿入には準備も含めて約15分かかります。実際にどのように行うかについては以下の動画を見ていただいたほうがわかりやすいです(人形です)。

 

急性骨髄性白血病の寛解導入療法 ダウノルビシン+シタラビン

急性骨髄性白血病の最初の治療は、抗腫瘍薬による強力化学療法である「寛解導入療法」を行います。

この寛解導入療法により、白血病細胞が目視でみつからない状態(完全寛解)へ到達させます。寛解導入療法の目標は完全寛解到達です。寛解導入療法は臨床試験を繰り返し、年々完全寛解率を上昇させています。

以下どのような寛解導入療法がよいのかみていきます。

 

2000年くらいまで寛解導入療法はアントラサイクリン系抗がん剤シタラビンの組み合わせで行っていました。アントラサイクリン系の薬剤のどれがよいのか、抗がん剤はどのくらいの投与量がよいのか、についてははっきりしていませんでした。

 

2004年に出版された大規模ランダム化臨床試験ではアントラサイクリン系抗がん剤を比較しました(Blood. 2004 Jan 15;103(2):479-85)。

55歳以上の急性骨髄性白血病を対象にしたこの臨床試験では、3種類のアントラサイクリン系抗がん剤、ダウノルビシン 45 mg/m2イダルビシン 12 mg/m2ミトキサントロン 12 mg/m2を比較しました。いずれも3日間の投与です。組み合わせのシタラビンも全例で投与しています。

結果、完全寛解率はいずれも40~46%、寛解導入療法中の致命的な合併症は14~22%で、統計学的にも差はなく、どのアントラサイクリン系抗がん剤がよいのか明らかではありませんでした

 

類似の大規模ランダム化臨床試験の結果が2009年に出版されました(J Clin Oncol. 2009;27(32):5397)。

15歳~60歳の急性骨髄性白血病症例2000例以上で、ダウノルビシン 50 mg/m2、イダルビシン 10 mg/m2、ミトキサントロン 12 mg/m2で比較しました。いずれも3日間の投与です。

結果は、完全寛解率はいずれも66%~70%、寛解導入療法中の致命的な合併症は約3%で、統計学的にも差はなく、どのアントラサイクリン系抗がん剤がよいのか明らかではありませんでした

5年生存率も差はありませんでした(下図)。一般に急性骨髄性白血病では若い症例のほうが完全奏効率は高い傾向にあります。

急性骨髄性白血病 寛解導入療法 アントラサイクリン比較 全生存率

 

同じころ、ダウノルビシンの投与量についての大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1249-59, 長期報告 Blood. 2016 Mar 24;127(12):1551-8).

この臨床試験では、ダウノルビシン 45 mg/m290 mg/m2を比較しました。この臨床試験までは45 mg/m2が広く行われていましたので、一気に倍量にして比較しています。

17歳から60歳までの急性骨髄性白血病症例を対象としました。

結果は、完全寛解率がダウノルビシン 45 mg/m2で57.3%であったのに対して、90 mg/m2では70.6%に上昇し、統計学的にも明らかな改善でした(p<0.001).

最も重要な全生存期間についても、ダウノルビシン 45 mg/m2で中央値が16.6か月であったのに対して、90 mg/m2では25.4か月と約1.5倍に延長し、統計学的にも明らかな改善でした(下図、長期報告ではp=0.001).

急性骨髄性白血病 寛解導入療法 ダウノルビシン投与量比較 生存期間

さらにこの結果は、高齢の急性骨髄性白血病症例についても同様の結果でした。

同時期に出版された60歳~83歳の急性骨髄性白血病を対象とした大規模ランダム化臨床試験があります(N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1235-48)。

この臨床試験でも、ダウノルビシン 45 mg/m290 mg/m2を比較しました。

結果は、完全寛解率がダウノルビシン 45 mg/m2で54.0%であったのに対して、90 mg/m2では64%に上昇し、統計学的にも明らかな改善でした(p=0.002). 寛解導入療法中の致死的な合併症も同じくらいでした。

 

したがって、どの年齢でも3日間のダウノルビシンは45 mg/m2よりも90 mg/m2で投与したほうがよいと言えます。

 

さらにダウノルビシン投与量についての大規模ランダム化臨床試験の結果が2015年に出版されました(Blood. 2015 Jun 18;125(25):3878-85)。

16歳から72歳までの急性骨髄性白血病症例に対して、ダウノルビシン 90 mg/m260 mg/m2を比較しました。90 mg/m2での投与が広まっていたところでした。

結果は完全寛解率はどちらも約75%で統計学的に差はありませんでしたが、30日以内の致命的な合併症はダウノルビシン 90 mg/m2で6%であったのに対して、60 mg/m2では4%でした。

また60日以内の致命的な合併症は90 mg/m2で10%であったのに対して、60 mg/m2では5%であり、統計学的にも明らかに短期的な致死率は90 mg/m2で高いという結果でした(p=0.001)。

2年での全生存率は統計学的な差はありませんでした(下図)。

急性骨髄性白血病 寛解導入療法中 ダウノルビシン 60 vs 90 全生存率

ダウノルビシンは90 mg/m2よりも60 mg/m2のほうが短期的合併症が少ないといえます。2年時点での生存は同等であると考えられます。

ダウノルビシンは他のアントラサイクリン系薬剤と比較して、投与量の研究が進んでいます。イダルビシンやミトキサントロンよりもダウノルビシンを使用したほうが効果の確実性が高いと考えられます。

 

ではシタラビンの投与量はどのくらいがよいでしょうか?

1996年に報告された大規模ランダム化臨床試験です(Blood. 1996 Mar 1;87(5):1710-7).

シタラビンを100 mg/m2で7日間持続投与する群(計700 mg/m2)と、大量シタラビン3000 mg/m2で8回投与する群(計24000 mg/m2)を比較しました。

完全寛解率はどちらも70~75%で統計学的な差はありませんでした。全生存率も同様に差はありませんでした。

しかし、大量シタラビン群のほうが、毒性が強い結果でした。とくに中枢神経への毒性が大量シタラビン群では問題となりました

 

寛解率も生存率も差がないにもかかわらず、有害事象がかえって増加するのであれば、そのような治療は避けるべきです。

 

同時期に別の大規模ランダム化臨床試験でも同様の結果が報告されました(Blood. 1996 Oct 15;88(8):2841-51).

シタラビンを200 mg/m2で7日間持続投与する群(計1400 mg/m2)と、大量シタラビン2000 mg/m2で12回投与する群(計24000 mg/m2)を比較しました。

やはり完全寛解率、全生存率ともに統計学的な差はありませんでしたが、致命的な合併症が大量シタラビン群で多い結果でした。とくに中枢神経への毒性が大量シタラビン群では問題となりました。

 

シタラビンは大量に投与するよりも100~200 mg/m2で投与したほうがよいといえます。

 

以上より、初回寛解導入療法はダウノルビシン 60 mg/m2 3日間とシタラビン 100~200 mg/m2 7日間の投与を推奨します。高齢者だという理由だけで投与量を減量することは推奨しません

ただし、以下で解説するように他の薬剤の追加も考慮されます。

 

急性骨髄性白血病の寛解導入療法 追加の治療薬について

上記の2004年の大規模ランダム化臨床試験では、白血球を上昇させる薬剤であるGM-CSFというものを使用したほうが寛解率が上昇するかどうかについても比較していました(Blood. 2004 Jan 15;103(2):479-85)。

寛解導入療法にGM-CSFを投与する群偽薬群でランダム化し比較しました。

完全寛解率はGM-CSF投与群で38%、偽薬群で40%であり、統計学的にも明らかにGM-CSFにより完全寛解率は低下しました(p=0.03)。寛解導入療法中の致命的な合併症もGM-CSF群で高く、全生存率もGM-CSF群で低い傾向にありました。

寛解導入療法でGM-CSFなどを使用することは推奨されません

 

ゲムツズマブ オゾガマイシン(商品名:マイロターグ)は急性骨髄性白血病などに発現しているCD33を持つ細胞に対して特異的に攻撃する薬剤です。

寛解導入療法にゲムツズマブ オゾガマイシンを追加した臨床試験の結果が2012年に報告されました(Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1508-16)。

この臨床試験では、上記のダウノルビシン+シタラビンによる寛解導入療法に、ゲムツズマブ オゾガマイシンを追加する群としない群で比較しました。

完全寛解率は統計学的な差はありませんでしたが、2年時点での全生存率はゲムツズマブ オゾガマイシン群で明らかに良好でした(p=0.0368). しかしながらゲムツズマブ オゾガマイシンによる有害事象も明らかに高い状況でした。

2019年に長期の結果が出版されました(Haematologica. 2019 Jan;104(1):113-119)。その結果, 生存期間の中央値はゲムツズマブ オゾガマイシン群で27.5か月、対象群では21.8か月でしたが、統計学的な差はなくなっていました(下図、HR 0.81 95%C CI 0.60 - 1.09, p=0.16)。

急性骨髄性白血病 寛解導入療法 ゲムツズマブオゾガマイシン

 

また2019年にも寛解導入療法にゲムツズマブ オゾガマイシンを追加する群しない群で比較する大規模ランダム化臨床試験の結果が報告されました(AMLSG 09-09試験, J Clin Oncol. 2019 Dec 18:JCO1901406. doi: 10.1200/JCO.19.01406).

この臨床試験では、NPM1変異という特定の遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病の症例だけを対象としました。

完全寛解率は両群とも約85~90%で統計学的な差はありませんでした(p=0.27).

寛解導入療法中の致命的な有害事象がゲムツズマブ オゾガマイシン群が約2倍多くみられました

60日以内に寛解に到達し、かつ無再発で生存している割合は、2年の時点で両群とも約50~60%であり、統計学的にも差はありませんでした(下図, J Clin Oncol. 2019 Dec 18:JCO1901406. doi: 10.1200/JCO.19.01406)。

AMLSG0909 寛解導入療法 with GO vs without GO, EFS

長期的な生存期間に差がなければ、毒性の強い治療は避けたほうが良いです。ゲムツズマブ オゾガマイシンの追加はまだ推奨しません

またゲムツズマブ オゾガマイシンは2010年にアメリカの市場から撤去されました。効果が乏しいことと毒性が強いことが理由です。以降アメリカでは通常使用することはしばらくできませんでした (2017年再承認)。

ゲムツズマブ オゾガマイシンは日本では使用可能です。

 

 

急性骨髄性白血病の一部にFLT3という遺伝子に異常を伴うものがあります。FLT3遺伝子変異がある急性骨髄性白血病は治療が効きにくく、生存も低下することがわかっています。

しかしこのFLT3変異に特異的に効果のある薬剤があります。そのうちの一つである、ミドスタウリン(2020年12月時点で日本未承認)について大規模ランダム化臨床試験が行われました。

 

2017年に結果が出版されたこの臨床試験は画期的なものでした(N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-464)。

18歳から60歳未満のFLT3遺伝子変異(ITD, TKD)のある急性骨髄性白血病を対象とし、ダウノルビシン+シタラビンによる寛解導入療法に加えて、ミドスタウリンもしくは偽薬にランダム化し比較しました。

結果、完全寛解率はどちらも約55%で差はありませんでしたが、生存期間は偽薬群で25.6か月、ミドスタウリン群で74.7か月と約3倍に延長しました。この改善は統計学的にも明らかでした(下図、p=0.009)。

急性骨髄性白血病 寛解導入療法 ミドスタウリン 全生存率

FLT3遺伝子変異がある急性骨髄性白血病には、ダウノルビシン+シタラビンによる寛解導入療法に加えて、ミドスタウリンを投与することを推奨します

 

2020年12月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、寛解導入療法はアントラサイクリン系+シタラビンを強く推奨しています。FLT3遺伝子変異がある症例にはミドスタウリンの追加を推奨しています。ダウノルビシンは60~90 mg/m2、シタラビンは100~200 mg/m2で推奨しています。

日本の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでも寛解導入療法はアントラサイクリン系+シタラビンを強く推奨しています。ミドスタウリンについては記載がまだなく推奨されてはいません。

 

次項では寛解導入療法の実際と治療効果判定について解説します。

寛解導入療法 day 14 骨髄生検 弱拡大
急性骨髄性白血病 (AML) 寛解導入療法の実際と治療効果判定

続きを見る

 

まとめ 急性骨髄性白血病の寛解導入療法

● 急性骨髄性白血病の治療前に臓器機能の評価や全身状態の安定化をすみやかに行い、はやめに寛解導入療法をおこないます。

● 初回寛解導入療法はダウノルビシン 60 mg/m2 3日間とシタラビン 100~200 mg/m2 7日間の投与を推奨します。年齢だけを理由に減量することは推奨しません。

● FLT3遺伝子変異がある急性骨髄性白血病には、ダウノルビシン+シタラビンに加えて、ミドスタウリンを投与することを推奨します。ゲムツズマブ オゾガマイシンの追加は推奨しません。

参考文献

Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients.
Blood. 2009 Jan 1;113(1):28-36.

Time from diagnosis to intensive chemotherapy initiation does not adversely impact the outcome of patients with acute myeloid leukemia.
Blood. 2013 Apr 4;121(14):2618-26.

Christoph Röllig, Michael Kramer, Christoph Schliemann, et al.
Does time from diagnosis to treatment affect the prognosis of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia?
Blood. 2020 Aug 13;136(7):823-830.

A phase 3 study of three induction regimens and of priming with GM-CSF in older adults with acute myeloid leukemia: a trial by the Eastern Cooperative Oncology Group.
Blood. 2004 Jan 15;103(2):479-85.

Daunorubicin versus mitoxantrone versus idarubicin as induction and consolidation chemotherapy for adults with acute myeloid leukemia: the EORTC and GIMEMA Groups Study AML-10.
J Clin Oncol. 2009;27(32):5397.

Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia.
N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1249-59.

Benefit of high-dose daunorubicin in AML induction extends across cytogenetic and molecular groups.
Blood. 2016 Mar 24;127(12):1551-8.

High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia.
N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1235-48.

A randomized comparison of daunorubicin 90 mg/m2 vs 60 mg/m2 in AML induction: results from the UK NCRI AML17 trial in 1206 patients.
Blood. 2015 Jun 18;125(25):3878-85.

A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia.
Blood. 1996 Mar 1;87(5):1710-7.

A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study.
Blood. 1996 Oct 15;88(8):2841-51.

Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study.
Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1508-16.

Gemtuzumab ozogamicin for de novo acute myeloid leukemia: final efficacy and safety updates from the open-label, phase III ALFA-0701 trial.
Haematologica. 2019 Jan;104(1):113-119.

Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation.
N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-464.

造血器腫瘍診療ガイドライン

NCCN Guidelines

 

「急性骨髄性白血病 (AML) 診断と治療の概要」に戻る

 

© 2021 Cwiz Hematology