びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療 進行期の場合

2020-08-17

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 R-CHOP vs R-ACVBP

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療はステージによって異なります。本項では巨大病変がある場合もしくは進行期(ステージ3または4)のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する初回治療について解説します。

 

限局性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療については、「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療 限局期の場合」をご覧ください。

 

進行期の治療はR-CHOP療法6サイクルもしくはR-ACVBP療法を推奨します。治療開始前に行うことは限局期と同様です。「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療開始前の準備」をご覧ください。

本項でも今までの医学文献を参照に治療の進歩の歴史をふまえながら解説しています。

 

進行期びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療 抗がん剤化学療法

ステージ2で巨大病変がある場合やステージ3もしくは4の進行期のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対しては、抗腫瘍薬による化学療法が主な治療方法です。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫症例の6~7割以上はここに分類されます。

 

CHOP療法という多剤抗がん剤による治療(化学療法)があります。悪性リンパ腫に対して現在でも使用されている治療の一つです。第一世代化学療法と呼ばれ、戦後の化学療法としては初期に開発されました。

CHOP療法シクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチンプレドニゾンによる治療です。

前3つはそれぞれ作用と副作用の異なる抗がん剤の組み合わせです。プレドニゾンは副腎皮質ステロイドと呼ばれる薬剤です。副腎皮質ステロイドは悪性リンパ腫細胞に対して殺腫瘍効果をもたらします(アポトーシスを誘導)。

 

CHOP療法は悪性リンパ腫に対しての治療効果あるため使用されていました。

CHOP療法よりもよい抗がん剤化学療法を見つけるために第二世代化学療法・第三世代化学療法と呼ばれるものが登場し、多くの臨床試験が行われました。

しかしそのほとんどはCHOP療法よりも良い効果はありませんでした。CHOP療法よりも毒性が高くなる結果にしばしばなりました。

 

例えば1992年に進行期の悪性度の高いリンパ腫に対してCHOP療法m-BACOD療法を比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されています(N Engl J Med. 1992 Nov 5;327(19):1342-9).

m-BACODは第二世代化学療法に分類されるものですシクロホスファミド・ドキソルビシン・ビンクリスチンはCHOPと同様です。それにデキサメタゾンという副腎皮質ステロイドとブレオマイシンという抗がん剤と大量のメソトレキセートという別の種類の抗がん剤を使用します。CHOP療法よりも強い治療です。

ところが臨床試験の結果は、完全奏効率も全生存率もほとんど変わりないにもかかわらず、重症な感染症・血球減少などは明らかにm-BACOD療法のほうが多くなりました(下図 全生存率).

進行期アグレッシブリンパ腫 CHOP vs m-BACOD, 全生存

m-BACODはCHOP療法にとってかわることはできませんでした。

 

そのほか1993年に進行期の悪性度の高いリンパ腫に対してCHOP療法m-BACOD療法ProMACE-CytaBOM療法MACOP-B療法を比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されています(N Engl J Med. 1992 Nov 5;327(19):1342-9).

ProMACE-CytaBOM療法、MACOP-B療法は第三世代化学療法と呼ばれていましたが、どこまでが第二世代でどこからが第三世代なのかはあいまいなところがあります。

かなり大規模な臨床試験でしたが、結局全生存率はあまり変わりありませんでした。

3年生存率はCHOP療法で54%、m-BACOD療法で52%, ProMACE-CytaBOM療法で50%, MACOP-B療法で50%でした(下図, p=0.90)。

進行期アグレッシブリンパ腫 CHOP vs m-BACOD vs ProMACE vs MACOP-B, 全生存

重篤な有害事象はm-BACODやMACOP-Bで特に多くみられました(p=0.001).

ProMACE-CytaBOM療法、MACOP-B療法もCHOP療法にかわることはできませんでした。

 

そのほかPACEBOM療法というCHOP療法にエトポシド、ブレオマイシン、メソトレキセートを追加した治療もランダム化臨床試験の結果、CHOP療法と生存率はあまりかわらず、重症な有害事象は有意に増加しました(Br J Cancer. 1996 Jul;74(2):318-22, Ann Oncol. 2000;11 Suppl 1:87-90)。

 

CNOP療法, PMitCEBO療法, THP-COP療法など多くの治療がCHOP療法と比較されましたが、いずれもCHOP療法にかわることはできませんでした(J Clin Oncol. 1995 Oct;13(10):2530-9, J Cancer Res Clin Oncol. 2004 Feb;130(2):107-13, Br J Cancer. 2006 Mar 27;94(6):806-13)。

 

進行期びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するR-CHOP療法

リツキシマブ(商品名:リツキサン)が登場してからは治療が大きく改善します。

リツキシマブはCD20というB細胞の表面に発現している蛋白に対する「抗体薬」です。

ステージが3, 4の進行期のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対しても、リツキシマブをCHOPに追加すると治療効果は明らかに改善します。

リツキシマブ+CHOP療法はR-CHOP療法(あーるちょっぷ)と呼ばれ、現在でも腫瘤の治療方法です。

 

2002年にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対してCHOP療法8サイクルにリツキシマブを追加する追加しないかで比較した大規模ランダム化臨床試験が行われた結果が出版されました(N Engl J Med. 2002 Jan 24;346(4):235-42, J Clin Oncol. 2005 Jun 20;23(18):4117-26, Blood. 2010 Sep 23;116(12):2040-5).

この臨床試験は60歳以上限定でした。約10年におよぶ長期の追跡結果も出版されています。

CHOP療法のみでは完全奏効率(CR+CRu)は63%であったのに対して、R-CHOP療法では76%と統計学的にもあきらかに良好でした(P=0.005).

無増悪生存期間の中央値はCHOP療法では1.2年でしたがR-CHOP療法では4.8年で、R-CHOP療法のほうがCHOP療法よりも統計学的にもあきらかに良好でした(下図 P<0.0001).

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 GELA CHOP vs R-CHOP, PFS

最も重要な全生存期間についてはCHOP療法では中央値で3.5年でしたがR-CHOP療法では8.4年で、R-CHOP療法のほうがCHOP療法よりも統計学的にもあきらかに良好でした(下図 P<0.0001).

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 GELA CHOP vs R-CHOP, OS

重症感染症などの有害事象はR-CHOP療法のほうがCHOP療法よりもかえって少ない結果でした。

リツキシマブの追加によりびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療成績は大きく向上しました

60歳以上の高齢者であってもR-CHOPにより5年生存率が50%を超えるようになりました。

 

 

R-CHOP療法のサイクル数についても臨床試験が行われました。8サイクルは6サイクルよりもよいとは言えません。

2008年に報告された60歳以上のステージ3~4の進行期びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の症例を対象とした大規模ランダム化臨床試験の結果です(Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16.)。

この臨床試験(RICOVER-60試験)ではCHOP療法6サイクルCHOP療法8サイクルR-CHOP療法6サイクルR-CHOP療法8サイクルの4群にランダム化して割り付けて比較しました。

完全奏効率はリツキシマブを追加している群で良好でしたが、6サイクルと8サイクルではどちらかが良いということはありませんでした。

無増悪生存率も同様にリツキシマブを追加している群で明らかに良好でしたが、6サイクルと8サイクルではどちらかがよいということではありませんでした(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 RICOVER60 CHOP vs R-CHOP, PFS

最も重要な全生存率でも同様で、リツキシマブを追加している群で明らかに良好でした。R-CHOP療法6サイクルが最もよい全生存率となりました(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 RICOVER60 CHOP vs R-CHOP, OS

 

この臨床試験ではR-CHOP療法は14日サイクルで行われましたが、R-CHOP療法は21日サイクルのほうが効果は著変ないにもかかわらず副作用は軽減されます。

2013年にR-CHOP療法を14日サイクルもしくは21日サイクルのランダム化臨床試験の結果が出版されました(Lancet Oncol. 2013 May;14(6):525-33)。

この試験も60歳以上の症例を対象としていました。

完全奏効率(CR/CRu)はどちらもあまり変わりありませんでした。無増悪生存率全生存率も両群間で有意な差はありませんでした。重症な血球減少や感染症は14日サイクルのほうが多い結果でした。

 

R-CHOP療法は14日サイクルにしても治療成績が向上するとは限りません。21日サイクルでよいと考えられます。

 

R-CHOP療法にレナリドミド(商品名:レブラミド)を加えても治療効果が上がるとは言えません。

2021年に大規模ランダム化試験の結果がでています(J Clin Oncol. 2021 Feb 23;JCO2001366).
この臨床試験(ROBUST試験)ではレナリドミドとR-CHOP療法併用(R2-CHOP)、もしくは偽薬とR-CHOP療法でランダム化して比較しました。活性B細胞型(ABC)のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の症例を対象としました。
第2相ランダム化臨床試験の段階ではレブラミドを追加したほうが予後が良い可能性が指摘されていました(J Clin Oncol. 2021 Feb 8;JCO2001375).
ROBUST試験では、全奏効率両群とも91%でした。完全奏効率はR2-CHOPで69%, 偽薬+R-CHOPで65%であり、有意な差はありませんでした(p=0.29).
2年無増悪生存率はR2-CHOPで67%, 偽薬+R-CHOPで64%であり、有意な差はありませんでした(下図, HR 0.85, 95%CI 0.63-1.14, p=0.29).

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 ROBUST R2-CHOP vs R-CHOP PFS

 

2年全生存率はR2-CHOPで79%, 偽薬+R-CHOPで80%であり、有意な差はありませんでした(下図, HR 0.93, 0.65-1.32, p=0.64).

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 ROBUST R2-CHOP vs R-CHOP 全生存率

 

血球減少などの有害事象はレナリドミドを追加すると発生率が上昇してしまいます。

R-CHOP療法にレナリドミドを追加することは推奨しません。

 

 

進行期びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するR-ACVBP療法

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 R-CHOP vs R-ACVBP

さらなる生存率の改善を目指して、R-CHOP療法よりももっと有効な治療法がないか調べる研究が行われています。

2011年に報告された大規模ランダム化臨床試験では、R-CHOP療法と強めの化学療法であるR-ACVBP療法を比較しました(上図, Lancet. 2011 Nov 26;378(9806):1858-67.)。

R-ACVBP療法はリツキシマブにシクロホスファミド・ドキソルビシン・ビンデシン・ブレオマイシン・プレドニゾンによる化学療法を4サイクル行った後に大量メソトレキセート・イフォスファミド・エトポシドによる化学療法を地固め療法として追加で行う治療です。CHOP療法よりも強力です。

この臨床試験は60歳未満限定でした。

完全奏効率(CR/CRu)はR-CHOP療法で79%, R-ACVBP療法で82%とどちらもあまり変わりはありませんでした(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 R-CHOP vs R-ACVBP, RR

3年無増悪生存率はR-CHOP療法では73%であったのに対して、R-ACVBP療法では87%であり、R-ACVBP療法群のほうがR-CHOP療法群より統計学的にも明らかに良好でした(下図HR 0.48, 95%CI 0.30-0.76, p=0.0015)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 R-CHOP vs R-ACVBP, PFS

3年全生存率はR-CHOP療法では84%であったのに対して、R-ACVBP療法では92%であり、R-ACVBP療法群のほうがR-CHOP療法群より統計学的にも明らかに良好で3年時点で命を落とす確率は半分以下になりました(下図 HR 0.44, 95%CI 0.28-0.81, p=0.0071)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 R-CHOP vs R-ACVBP, OS

ようやく進行期のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫でも3年生存率が90%を超えるようになったのです。

R-ACVBP療法はR-CHOP療法よりも治療毒性が高いです。血球減少が強くおこり、感染症は4倍くらい多く発生します。

 

2014年に追加解析が行われ、R-ACVBP療法による生存率の改善は、「胚中心B細胞型ではない(non-GCB)」びまん性大細胞型B細胞リンパ腫で見られていることがわかりました(下図 左 無増悪生存、右 全生存, J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3996-4003)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 R-CHOP vs R-ACVBP, nonGCB PFS OS

この臨床試験では胚中心B細胞型かそうでないかはHansアルゴリズムに基づいた分類で行われました。

Hansアルゴリズムについては「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の予後と細胞起源 GCBとABC」をご確認ください。

 

 

「胚中心B細胞型ではない(non-GCB)」びまん性大細胞型B細胞リンパ腫で60歳未満のときは、可能であればR-CHOP療法よりもR-ACVBP療法+地固め化学療法のほうがよいと考えられます。

胚中心B細胞型(GCB)などそれ以外のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対してはR-CHOP療法を推奨します。

ACVBP療法は数少ないCHOP療法に勝る抗がん剤化学療法です。

アメリカではACVBP療法で使用するビンデシンが未承認のため、R-ACVBP療法はできません。そのためかR-ACVBP療法はR-CHOP療法ほど広く行われていません。

 

その他にもR-CHOP療法にかわる治療の臨床試験が多く行われていますが、R-CHOP療法を超えるものではありませんでした。

 

2020年12月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、R-CHOP療法6サイクルを強く(カテゴリー1)推奨しています。R-ACVBP療法はアメリカではビンデシンが未承認のため行うことは難しく、推奨されてはいません。

日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでは、R-CHOP療法6~8サイクルを強く(カテゴリー1)推奨しています。R-ACVBP療法は推奨されてはいません。

 

まとめ びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療 進行期の場合

● 第二世代や第三世代の抗がん剤化学療法が臨床試験でCHOP療法と比較されましたが、CHOP療法よりも良い効果はみられないままでした。

● CHOP療法にリツキシマブを追加した治療方法(R-CHOP療法)によりびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療成績は大きく向上しました。

● 「胚中心B細胞型ではない(non-GCB)」びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対してはR-CHOP療法よりもR-ACVBP療法+地固め化学療法のほうが無増悪生存率と全生存率が高いです。

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