びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL) 化学療法抵抗性症例の予後と治療

2020-09-26

アキシカブタジン シロルーセル びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 奏効別 無増悪生存率

 

化学療法抵抗性となったびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は化学療法や自家造血幹細胞移植を行っても効果が乏しいです。

そのような症例に対しては、CAR-T細胞療法を推奨します。CAR-T細胞療法が登場する以前はこのような症例には同種造血幹細胞移植を行っていましたが、治療成績と治療毒性に問題がありました。

本項では、化学療法抵抗性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療と以前の予後について解説します。

国内・国外のガイドラインや文献を用いて解説しています。

再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療については「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL) 再発時の検査と治療方針 自家移植の有効性」を、初発難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療については「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL) 初発難治性の治療戦略と予後」をご覧ください。

 

再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫で化学療法抵抗性だったときの以前の予後

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、抗がん剤化学療法に奏効しなくなってしまうと治療にかなり難渋します。

たとえば、再発してしまったびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対して、R-GDP療法やR-ICE療法などの化学療法行い、それでも部分奏効(PMR)に到達しない症例は明らかに予後不良です。

2016年に再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の自家造血幹細胞移植適応症例を対象とした化学療法を比較したランダム化臨床試験(CORAL試験)のその後の解析が行われました(Bone Marrow Transplant. 2016 Jan;51(1):51-7)。

治療が奏効しなかった、幹細胞が採取できなかったなどの理由で自家造血幹細胞移植を行うことができなかった症例の予後は極めて悪く、1年生存率は23%でした(下図)。

CORAL 再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 Failure, OS

現在はプレリキサホル(商品名:モゾビル)が登場しており、この臨床試験の時と比べて幹細胞採取に失敗する可能性は低くなっています。

幹細胞が採取できなかったから自家造血幹細胞移植ができないということはまれになっています。

 

再発でも初発難治性でも、化学療法が奏効しなくなる(化学療法抵抗性になる)と、他の化学療法を用いても奏効は乏しいです。化学療法そのものが奏効する可能性が極めて低い状態となります。

化学療法ではない治療を行うことになります。いくつかの選択肢がありますが、最も期待される治療は「CAR-T細胞療法」です。

以前はこのような症例には同種造血幹細胞移植が検討されていましたが、治療成績や治療毒性の問題から、同種造血幹細胞移植よりもCAR-T細胞療法を先に検討することが望ましいです。

 

CAR-T細胞療法の登場により化学療法抵抗性の症例であっても上記臨床試験の結果よりも予後が改善してきています。

化学療法抵抗性になってからセカンドオピニオンや転院を検討し始めても病勢悪化に間に合わない可能性があります。再発あるいは初発難治性が確定した時点で早めにセカンドオピニオンや転院を行うことが望ましいです。

 

化学療法抵抗性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療 CAR-T細胞療法

化学療法抵抗性となってしまったびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は自家造血幹細胞移植の効果が乏しいことから、自家造血幹細胞移植の適応にはなりません

 

「CAR-T細胞療法」は2017年以降に登場した新しい治療方法です。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるCAR-T細胞療法は、CD19という主にB細胞に発現している蛋白を標的とします。

あらかじめ血液からT細胞を採取し、そのT細胞を製薬会社の施設で遺伝子改変させ、CD19を標的として攻撃できるようにします。遺伝子改変させたT細胞を「CAR-T細胞」と呼びます。

出来上がったCAR-T細胞は体内に戻されCD19を発現している細胞を攻撃しながら増殖していきます。

 

2021年2月時点でアメリカでは「アキシカブタジン シロルーセル」「チサゲンレクルユーセル」が承認され、続いてLisocabtagene maraleucelも承認されました。

2021年2月時点で、日本で承認されているのはチサゲンレクルユーセル(商品名:キムリア)だけです。

 

CAR-T細胞療法はどのくらい有効なのでしょうか?

 

2017年にアキシカブタジン シロルーセルの前向き臨床試験の結果が出版されました(N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(26):2531-2544)。比較試験ではありません。

この臨床試験(ZUMA-1試験)では、化学療法抵抗性の症例もしくは自家造血幹細胞移植後1年以内の再発・増悪の症例を対象としました。約80%は化学療法抵抗性の症例でした。濾胞性リンパ腫の形質転換症例も少数含まれていました。

アキシカブタジン シロルーセルの投与により、部分奏効以上の奏効を達成した症例は82%完全奏効を達成した症例は54%でした(下図)。

アキシカブタジン シロルーセル びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 奏効率

CAR-T細胞は投与してから急激に増殖し7日でピークとなり、その後ゆっくりと減少します。半年たってもCAR-T細胞は体内に残っていました(下図)。

アキシカブタジン シロルーセル びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 CAR-T細胞数の推移

18か月後の報告も2019年にでています(Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):31-42)。

アキシカブタジン シロルーセル投与後3か月の時点で、完全奏効あるいは部分奏効に到達した症例は、2年経過しても約75%の症例で増悪なく生存していました(下図)。

アキシカブタジン シロルーセル びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 奏効別 無増悪生存率

臨床試験に参加した症例は18か月後の報告時点でも、半数以上の症例で生存が確認されており、生存期間の中央値は未到達のままでした(下図)。

アキシカブタジン シロルーセル びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 全生存率

化学療法抵抗性の症例や自家造血幹細胞移植後早期再発の症例の半数以上で完全奏効に到達するのは既存の治療と比べてかなり画期的であると言えます。

奏効が確認できた症例の無増悪生存率も既存の治療と比べてかなり良好です。

比較試験ではありませんが、アキシカブタジン シロルーセルは化学療法抵抗性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対して画期的な治療方法です。

 

アキシカブタジン シロルーセルは65歳以上の症例に用いても奏効率、無増悪生存期間、全生存期間、有害事象のいずれも65歳未満の症例に劣るわけではありません(Blood. 2020 Jun 4;135(23):2106-2109)。

臨床試験参加者で65歳以上の症例の全奏効率は92%、65歳未満の全奏効率は81%でした。

無増悪生存期間の中央値は65歳以上では13.2か月であったのに対して、65歳未満では5.6か月でした(下図)。

アキシカブタジン シロルーセル びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 年齢別 無増悪生存率

この臨床試験では76歳まで参加していましたが、たとえ65歳以上であったしても65歳未満と比較しても有害事象などの影響で治療成績が悪化するとは言えません。

 

 

チサゲンレクルユーセル(商品名:キムリア)を再発・難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の症例に使用した前向き臨床試験の結果が2019年に出版されています(N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):45-56).

濾胞性リンパ腫からの形質転換症例も含まれました。すべての症例で自家造血幹細胞移植適応外もしくは自家造血幹細胞移植後の増悪症例でした。この臨床試験でも76歳まで参加していました。

チサゲンレクルユーセルの投与により、部分奏効以上を達成した症例は52%, 完全奏効を達成した症例は40%でした。

完全奏効となった症例は当たり前ですが、無増悪生存率・全生存率ともに全体の症例のなかでも良好な成績となります(下図, 全生存率).

チサゲンレクルユーセル びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 全生存率

完全奏効に到達した症例では1年生存率は約90%です。

この臨床試験では全体の症例の生存期間の中央値は12か月でした。

 

 

アキシカブタジン シロルーセルチサゲンレクルユーセルの比較試験はありません。どちらが良いかはっきりしていません。

長期的な生存については、CAR-T細胞療法と同種造血幹細胞移植のどちらが良いかはまだわかりませんが、おそらくはCAR-T細胞療法でしょう。有害事象はCAR-T療法のほうが明らかに少ないです。

 

可能であれば、CAR-T療法を同種造血幹細胞移植よりも先に行うことを推奨します

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するCAR-T細胞療法は「アキシカブタジン シロルーセル」と「チサゲンレクルユーセル」のどちらかになりますが、アキシカブタジン シロルーセルは2021年2月の時点で日本未承認です。

 

 

Lisocabtagene maraleucelはCD19に対するCAR-T細胞療法です。

すでにアメリカで承認されているアキシカブタジン シロルーセルやチサゲンレクルユーセル(商品名:キムリア)と類似のものです。

チサゲンレクルユーセルとあまり大きな違いはありませんが、lisocabtagene maraleucelではCD8とCD4のCAR-T細胞の比率を同じにしています。

lisocabtagene maraleucelは2021年2月時点でアメリカで承認されていますが、日本では未承認です。

 

2020年にlisocabtagene maraleucelを再発・難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に用いた前向き試験(TRANSCEND NHL 001試験)の結果が出版されました(Lancet. 2020 Sep 19;396(10254):839-852)。

リンパ球を採取してから、lisocabtagene maraleucelを投与するまでの日数は中央値で37日でした。中央値24日で投与する病院にはlisocabtagene maraleucelは到着していました。

全奏効率73%完全奏効率53%でした。奏効は早く奏効がみられるまでの期間の中央値は1か月でした。ただし1年たってから完全奏効に到達している症例もありました。

無増悪生存期間の中央値は6.8か月ですが、完全奏効(CR)に到達した症例の予後は良好でした(下図).

再発・難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 lisocabtagene maraleucel, 無増悪生存率

全生存期間の中央値は21.1か月ですが、完全奏効(CR)に到達した症例の予後は良好でした(下図).

再発・難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 lisocabtagene maraleucel, 全生存率

サイトカイン放出症候群42%に起こりましたが、重症となったのは2%でした。

神経毒性30%でした。重症となったのは10%です。

集中治療室に入室した症例は7%でした。

その他重症な発熱性好中球減少症が9%, 重症感染症が12%にみられました。

投与後28日以上たってもつづく血球減少37%にみられました。

比較試験ではありませんのではっきりしてはいませんが、lisocabtagene maraleucelは再発・難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に有効と言えるでしょう。

既存のCAR-T細胞療法と効果はあまりかわらなさそうです。

 

化学療法抵抗性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する同種造血幹細胞移植

化学療法抵抗性となったびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する同種造血幹細胞移植の大規模ランダム化臨床試験はありません。前向き臨床試験もほとんどありません。

 

2009年に化学療法抵抗性のアグレッシブリンパ腫(約半数はDLBCL)に対する同種造血幹細胞移植の後ろ向き研究の結果が報告されています(Biol Blood Marrow Transplant. 2009 May;15(5):547-53).

オハイオ州立大学からの報告です。

同じ化学療法抵抗性であっても「奏効なし(SD)」「増悪(PD)」では同種移植の予後がわかれます。

部分奏効以上を達成した症例は「奏効なし(SD)」群で81%、「増悪(PD)」群で28%と、明らかな違いがみられました(p=0.0005)。

5年無増悪生存率は「奏効なし(SD)」群で46%、「増悪(PD)」群で7%でした(下図)。

アグレッシブリンパ腫 化学療法抵抗性 同種造血幹細胞移植 無増悪生存率

5年全生存率は「奏効なし(SD)」群で46%、「増悪(PD)」群で21%でした(下図)。

アグレッシブリンパ腫 化学療法抵抗性 同種造血幹細胞移植 全生存率

非再発死亡率は「奏効なし(SD)」群で29%、「増悪(PD)」群で43%と、どちらも低いとは言えません(p=0.24)。

 

非再発死亡率を減らすことを目的として、ミニ移植とよばれる同種造血幹細胞移植があります。

移植前の強力化学療法・放射線照射である「移植前処置」の強度を減少させた同種造血幹細胞移植をいいます。

「強度減弱前処置(RIC)」「非骨髄破壊的前処置(NMA)」があり、後者はほとんど毒性がなく、通常のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の化学療法よりも弱い前処置です。

それに対して前処置を減弱させない同種造血幹細胞移植の前処置を「骨髄破壊的前処置(MAC)」と呼びます。

 

2013年に化学療法抵抗性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫もしくは濾胞性リンパ腫の症例に対する、「骨髄破壊的前処置(MAC)」による同種造血幹細胞移植と、「強度減弱前処置(RIC)」と「非骨髄破壊的前処置(NMA)」によるミニ移植を比較した、後ろ向き研究の結果が報告されています(Biol Blood Marrow Transplant. 2013 May;19(5):746-53).

国際データベースを用いた解析です。

無増悪生存率はミニ移植でも通常の同種造血幹細胞移植とほとんど変わりありません(下図)。

DLBCL FL 化学療法抵抗性 同種造血幹細胞移植 無増悪生存率

全生存率もミニ移植でも通常の同種造血幹細胞移植とほとんど変わりありません(下図)。

DLBCL FL 化学療法抵抗性 同種造血幹細胞移植 全生存率

3年非再発死亡率は骨髄破壊的前処置で53%、ミニ移植で42%とどちらも低いとは言えません。有意な差はありませんでした(HR 1.25, 95%CI 0.95-1.66, p=0.113)。

ミニ移植にしたとしても、生存率が改善するとは言えません。一般に移植の毒性はミニ移植のほうが少ないです。

前向きの比較試験がなく、骨髄破壊的前処置とミニ移植のどちらが生存率が高いかはっきりしていませんが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫で同種造血幹細胞移植を行う際は毒性の少ないミニ移植が選択されやすくなっています。

 

しかしながら、化学療法抵抗性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の同種造血幹細胞移植については前向き臨床試験が乏しいため、医学的根拠のある治療とは言い難いです。

同種造血幹細胞移植を行うよりも先にCAR-T細胞療法から検討することを推奨します。

 

2021年1月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、化学療法抵抗性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対しては、CAR-T細胞療法もしくはその他の化学療法緩和的医療を推奨しています。同種造血幹細胞移植は選択肢にありません

日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでは、二次治療の救援化学療法に抵抗性の症例に対しては、その他の救援化学療法もしくは緩和的医療を推奨しています。CAR-T細胞療法と同種造血幹細胞移植は選択肢にありません。

 

まとめ びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 化学療法抵抗性症例の予後と治療

● びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、化学療法抵抗性になってしまうと化学療法そのものが奏効する可能性が極めて低い状態となり治療に難渋します。そのような症例には同種移植よりもCAR-T細胞療法を推奨します。

● 化学療法抵抗性となってしまったびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は自家造血幹細胞移植の効果が乏しいことから、自家造血幹細胞移植の適応にはなりませんCAR-T細胞療法(チサゲンレクルユーセルなど)が選択肢となります。

● 化学療法抵抗性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に同種造血幹細胞移植が行われることがありますが、前向き臨床試験もほとんどありません。医学的根拠は乏しいです。

参考文献

E Van Den Neste, N Schmitz, N Mounier, et al.
Outcome of patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma who fail second-line salvage regimens in the International CORAL study
Bone Marrow Transplant. 2016 Jan;51(1):51-7.

Sattva S Neelapu, Frederick L Locke, Nancy L Bartlett, et al.
Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma.
N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(26):2531-2544.

Frederick L Locke, Armin Ghobadi, Caron A Jacobson, et al.
Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial.
Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):31-42.

Sattva S Neelapu, Caron A Jacobson, Olalekan O Oluwole, et al.
Outcomes of Older Patients in ZUMA-1, a Pivotal Study of Axicabtagene Ciloleucel in Refractory Large B-cell Lymphoma
Blood. 2020 Jun 4;135(23):2106-2109.

Stephen J Schuster, Michael R Bishop, Constantine S Tam, et al.
Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.
N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):45-56.

Jeremy S Abramson, M Lia Palomba, Leo I Gordon, et al.
Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study
Lancet. 2020 Sep 19;396(10254):839-852.

Mehdi Hamadani, Don M Benson Jr, Craig C Hofmeister, et al.
Allogeneic stem cell transplantation for patients with relapsed chemorefractory aggressive non-hodgkin lymphomas
Biol Blood Marrow Transplant. 2009 May;15(5):547-53.

Mehdi Hamadani, Wael Saber, Kwang Woo Ahn, et al.
Impact of pretransplantation conditioning regimens on outcomes of allogeneic transplantation for chemotherapy-unresponsive diffuse large B cell lymphoma and grade III follicular lymphoma
Biol Blood Marrow Transplant. 2013 May;19(5):746-53.

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