びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL) 完全奏効後の維持療法と外来通院

2020-09-03

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 PFS24 vs General, OS

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の初回化学療法を完遂し、完全奏効(CMR)に到達したら、経過観察になります。維持療法は生存期間を延長しませんので必要ではないでしょう。

本項では、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の完全奏効に到達後の経過観察について記載しています。維持療法の有効性定期のCTもしくはPET-CTの必要性についても解説しています。どちらも必要とは言えません

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は完治可能といわれていますが、それはどのような根拠にもとづいて判断するのでしょう? 本項では初回治療後の長期生存率や治癒の可能性についても記載しています。

ガイドラインや医学文献を本項でも参照しつつ解説していきます。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 完全奏効後の維持療法は必要か?

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)に対する化学療法後の維持療法について、複数の臨床試験が行われました。

2006年にリツキシマブ維持療法を60歳以上のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫症例に行ったランダム化臨床試験の結果が出版されています(J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-7)。

この臨床試験ではR-CHOPもしくはCHOP療法後に部分奏効以上を達成した症例を経過観察のみもしくはリツキシマブ維持療法にランダム化しました。

リツキシマブ維持療法により再発や化学療法なく生存している割合は、統計学的にも明らかに維持療法なしの症例よりも良好でした(下図 HR 0.63, 95%CI 0.44-0.90, p=0.009)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 維持療法 R vs observation, FFS

その差はCHOP療法症例で明らかで、R-CHOP療法症例でははっきりしませんでした(下図 左 CHOP療法症例, 右 R-CHOP療法症例)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 維持療法 R vs observation, CHOP, R-CHOP, FFS

全生存率はリツキシマブ維持療法を行っても改善はみられませんでした(下図 HR 0.96, 95%CI 0.63-1.47, p=0.85)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 維持療法 R vs observation, OS

この臨床試験ではリツキシマブ維持療法による有害事象の有意な増加はみられませんでした。

 

さらに2015年に、R-CHOP療法後のリツキシマブによる維持療法の効果について、大規模ランダム化臨床試験の結果が報告されています(Haematologica. 2015 Jul;100(7):955-63)。

この臨床試験では、R-CHOP療法で完全奏効に到達した後に、2か月に1回リツキシマブを投与する群と、無治療で経過観察する群にランダムに割り付けました。

リツキシマブ投与群は経過観察群と比べて、無増悪生存率(再発なく生存している割合)の改善が統計学的にも明らかに認められました。3年無増悪生存率はリツキシマブ群で86.3%, 経過観察群で79.0%でした(下図HR 0.62, 95%CI 0.43-0.90, p=0.0120)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 リツキシマブ維持療法 vs 経過観察 PFS

しかし全生存率は、3年時点でリツキシマブ群は92.0%, 経過観察群は90.3%であり、統計学的な差はありませんでした(下図, HR 0.81, 95%CI 0.49-1.34, p=0.4145)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 リツキシマブ維持療法 vs 経過観察 OS

リツキシマブ投与群で重症感染症の発生率が約2倍となりました。

 

リツキシマブによる化学療法後の維持療法は、無増悪生存期間を延長させることはできますが、全生存率を改善させるとは言えません。有害事象と費用は増えます。

たとえ無増悪生存期間を延ばしても全生存率を改善しない場合は、有害事象や費用が少ないほうが良いです。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するリツキシマブ維持療法は推奨されません。

 

2017年に、60歳以上限定でレナリドミドによる維持療法の有効性についての大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(J Clin Oncol. 2017 Aug 1;35(22):2473-2481, Br J Haematol. 2020 Apr;189(1):84-96)。

レナリドミドは多発性骨髄腫に主に用いられる治療薬です。B細胞性リンパ腫や骨髄異形成症候群の一部にも有効とされる内服薬です。

この臨床試験ではR-CHOP療法後に部分奏効以上を達成した症例を対象に、偽薬群レナリドミド内服群にランダム化割り付けを行いました。内服期間は2年間でした(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 維持療法 Lenalidomide vs Placebo

結果、レナリドミド群は偽薬群よりも無増悪生存期間が統計学的にも明らかに良好でした(下図 HR 0.708, 95%CI 0.537-0.933, p=0.0135)

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 維持療法 Lenalidomide vs Placebo, PFS

しかしながら、全生存率は両群ともあまりかわりありませんでした(下図, HR 1.218, 95%CI 0.861-1.721, p=0.2640)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 維持療法 Lenalidomide vs Placebo, OS

重症な有害事象はレナリドミド群に明らかに多くみられました。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するレナリドミドによる維持療法は、無増悪生存期間を延長しますが、全生存率の改善はありません。レナリドミドにより有害事象と費用は増加してしまいます。

たとえ無増悪生存期間を延ばしても全生存率を改善しない場合は、有害事象や費用が少ないほうが良いです。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するレナリドミド維持療法は推奨されません。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する維持療法はリツキシマブもレナリドミドも推奨しません。

 

2020年8月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する維持療法については「任意」としています。特に推奨はしていません。もし維持療法を行う場合は60歳以上の症例にレナリドミドを使用するとしていますがカテゴリー2Bの弱い推奨です。

日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する維持療法については特に推奨されてはいません。完全奏効となった場合は「無治療経過観察とする」としています。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫治療後 定期のCTやPET-CTは必要か?

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療後に完全奏効(CMR)に到達したら、無治療で外来通院を行います(経過観察)。

最初は1~3か月に1度は通院していただきます。そのときに診察(および採血検査)を行います。定期的にCT検査やPET検査などを行う必要はありません。

 

例えば、2003年に報告されたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫症例に対するCTの定期検査の報告です(Leuk Lymphoma. 2003 Jan;44(1):123-5)。

化学療法終了後3か月1年でCT検査を行いました。

結果、再発症例の多く(86%)はCTと関係なく再発の症状などがきっかけとなって判明しています。症状が何もなく定期のCTが再発判明のきっかけとなったのはわずか5.7%でした。

 

さらに2012年に台湾からびまん性大細胞型B細胞リンパ腫症例に対するCTの定期検査についての報告がありました(Ann Hematol. 2012 Nov;91(11):1741-5)。

結果、再発症例の多く(77.9%)は症状などがきっかけとなって判明していました。症状がなく定期のCTで再発が判明したのはこの研究では22.1%でした。

症状なく判明した症例と症状があって判明した症例のその後の全生存率はあまりかわりありませんでした(p=0.569).

 

定期的にCT検査を行っても、症状が出る前に再発を見つけることができる確率はあまり高くないだけでなく、無症状で発見したところで予後が良くなるわけでもありません。被ばくと費用を考慮すると、無症状で定期的にCT検査を行う必要はないでしょう

 

ではPET検査はどうでしょうか?

2009年に報告された前向きに定期のPETを行った臨床試験では、PETで陽性と判定されたことがきっかけで再発が判明した症例が再発症例のうち1年で約15%にみられました。

偽陽性(PETで集積している部位を生検してもリンパ腫ではなかった)が発生してしまうことが指摘されています(J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1781-7).

 

2013年のオーストラリアからの後ろ向き研究の結果の報告があります(Br J Cancer. 2013 Jul 23;109(2):312-7)。

PET-CTで完全奏効(CMR)を確認したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫症例で、無症状のまま定期のPET-CTが再発判明のきっかけとなった症例と症状が出て再発がわかった症例で比較しても、その後の予後はかわりありませんでした。

 

PETおよびPET-CTに関しては、被ばくと費用がCTよりも高いだけでなく、偽陽性病変への生検を行うことになる可能性から、CT以上に行う必要はないと考えられます。

 

再発を疑う症状や所見が生じてから、CTあるいはPET-CTを行うことを推奨します。

CTやPET-CTで再発を疑う病変が見つかれば、必ず生検を行い再発の有無を確認します。偽陽性の可能性があるからです。

 

アメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、限局期症例には定期のCTやPETは推奨していません。進行期であっても行うなら6か月以上の間隔をあけて2年までとしており、もし行う場合はPETやPET-CTではなく、CTのほうが望ましいとしています。

日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでは、「定期的なCTによるフォローアップは,コストを含めた患者利益を十分に検討した上で行うことが望ましい。定期的なPETによるフォローアップは有用性を示す根拠はなく,推奨されない」としています。

 

 

なお、通院の際は採血検査が行わることが多いのですが、採血検査がきっかけで再発がわかることは、CTなどの画像検査よりも確率は低いです。

2018年に報告されたアグレッシブリンパ腫の経過観察に関する研究結果があります(Br J Cancer. 2018 Aug;119(5):546-550)。

この研究では、症状がきっかけで再発が判明した症例は再発症例の80%でした。CTなどの画像では15%, 採血結果から判明した症例はわずか5%でした。

 

採血検査をきっかけに再発が判明することはまれと言えます。特に何も症状がなければ定期の採血さえも必要ないと考えられます。

症状が発生した場合は適切な項目を検査します。再発だけでなく感染症や心不全などが生じている可能性も考慮するためです。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療後は、あとから心機能低下を起こす時がありますので、疲れやすい・息苦しいといった症状が出た時は心臓超音波検査など心臓の精査も行います。

 

定期の通院は再発がなければ徐々に間隔がひらいていきます。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は治癒可能とされますが、それはいつごろ判断できるのでしょうか?

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 初回治療後の長期生存率と治癒の可能性

治癒判定は「2年」というのが目安です。しかしながら、2年たっても、あるいは4年たっても頻度がかなり低下しますが再発することはあります。

昔からびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は治癒可能と言われていますが、厳密には治癒と医学的に断定することは難しいです。

以下解説していきます。

 

大規模ランダム化臨床試験に参加した症例を事後解析した結果が2018年に出版されました(Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1822-1827)。

治療開始から2年以内に再発した症例は一般人口の生存率と比較すると当然ですが生存率は低くなります(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 PFS≤24 vs General, OS

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の初回治療開始から2年以上再発しなかった症例は、一般人口の生存率とかなり近くなりました(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 PFS24 vs General, OS

とはいえ、一般の生存率と比べるとまだ統計学的な差がみられます(standardized mortality ratio 1.22 95%CI 1.09-1.37).

 

2017年にデンマークからも研究報告が出ています(J Clin Oncol. 2017 Mar;35(7):778-784)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の初回治療で完全奏効に到達した症例の研究です。

一般人口の生存率と、完全奏効に到達した時点からの生存率を比較すると、一般人口のほうが当然ですが生存率は明らかに高いです(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 Danish General vs CR, OS

完全奏効に到達したとしても生存率が低下する主な要因は、やはり再発です(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 CR 死因

治療終了後から2年間再発しなければ生存率は一般人口の生存率とかなり近くなりました(下図).

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 Danish General vs pEFS24, OS

それでもまだ一般の生存率と比べるとまだ統計学的な差がみられます。生存率が低下する主な要因は、かなり頻度が低下していますがそれでも再発です(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 pEFS24 死因

治療終了後から4年間再発しなければ生存率は一般人口の生存率とかなり近いですが、2年の時とあまり変わりはありません

まだ一般の生存率と比べるとまだ統計学的な差がみられますし、縮まってもいません(下図).

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 Danish General vs pEFS48, OS

再発の可能性はさらに減少しますが、生存率が低下する主な要因は再発二次発がんです (下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 pEFS48 死因

 

一般人口の生存率と有意な差がなくなり、再発もしないことが確認できて「治癒」と言えるでしょう。その意味では上記の結果からは医学的に「〇年間再発しなければ治癒である」ということは厳密には難しいです。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は他の悪性リンパ腫と比較して、再発しないまま天寿を全う(臨床的な意味での治癒)しやすいと言えます。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫が「治癒可能」あるいは「完治可能」と言われる場合は、この臨床的な意味での治癒であると考えてください。

 

再発の多くは治療終了後2年以内が多いです。治療終了後2年間再発なく経過すれば一般の生存率にかなり近くなります。

治療後経過観察の最初の目標は2年間再発しないことと考えてください。

 

治療は年々改善しており、最新の治療の成績は以前よりもよくなっています。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は半数以上の症例で治癒(再発しないまま天寿を全う)可能と考えられますし、今後さらに”治癒”率は上昇していくでしょう。

 

まとめ びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 完全奏効後の維持療法と外来通院

リツキシマブレナリドミドによる維持療法は、無増悪生存期間を延長させることはできますが、全生存率を改善させるとは言えません。有害事象や費用は維持療法を行ったほうが多くなります。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する維持療法はリツキシマブもレナリドミドも推奨しません

● 治療後経過観察中は無症状の状態で定期的にCT検査やPET検査などを行う必要はありません。再発を疑う症状や所見が生じてから、CTあるいはPET-CTを行うことを推奨します。CTやPET-CTで再発を疑う病変が見つかれば、必ず生検を行い再発の有無を確認します

● びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療後の再発の多くは治療終了後2年以内が多いです。初回治療終了後2年間再発なく経過すれば一般の生存率にかなり近くなります。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の初回治療により再発しないまま天寿を全うする可能性があります。

参考文献

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