びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)に対するR-CHOP療法 スケジュールと注意点

2020-09-03

R-CHOP療法 好中球数の推移

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療のメインは抗腫瘍薬による化学療法です。その中でも代表的な治療はR-CHOP療法になります。

本項ではびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するR-CHOP療法の実際の投与スケジュール、有害事象、治療期間中の注意点について解説します。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対してどんな初回治療がよいのかについては、「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療 限局期の場合」「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療 進行期の場合」をご覧ください。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する化学療法は、本格的な抗がん剤投与となりますので、治療の副作用が発生します。その中には生命にかかわるものもありますので、よく注意しながら治療を行っていきましょう。

特に注意が必要なのは「腫瘍崩壊症候群」「輸注反応」「発熱性好中球減少症」です。

R-CHOP療法はよく効く治療なので、有害事象にきちんと注意しながら完遂すれば長期生存も十分に可能になります。

化学療法だけでなく全身状態をサポートする医療も行うことにより、生存率がさらに上昇します。

本項でも、文献やガイドラインを参照しながら解説していきます。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するR-CHOP療法の投与スケジュール

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の抗腫瘍薬による化学療法で最もよく行われるのは、R-CHOP療法というものです。「アール・チョップ」と読みます。

R-CHOP療法はリツキシマブ(商品名:リツキサン)とシクロホスファミドドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチン(オンコビン)、プレドニゾンの5種類の薬剤の組み合わせです(N Engl J Med. 2002 Jan 24;346(4):235-42)。

リツキシマブはB細胞に発現しているCD20という蛋白に対する「抗体薬」で、B細胞性腫瘍に対する治療によく用いられます。

リツキシマブは皮下注射が登場しています(Haematologica. 2017 Nov;102(11):1913-1922)が、日本では2020年8月時点ではまだ承認されておらず使用することができません。点滴投与となります。

シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンは抗がん剤です。

シクロホスファミドはアルキル化剤です。DNAに架橋を形成しDNA合成を阻害します。

ドキソルビシンはアントラサイクリン系薬剤です。DNA間に結合(インターカレーション形成)しDNA合成を阻害します。

ビンクリスチンは植物アルカロイド系の薬剤です。微小管の合成を阻害し細胞分裂を防ぎます。また蛋白の合成や拡散合成を阻害する作用もあります。

プレドニゾンは日本では未承認なので、そのかわりとしてプレドニゾロンというプレドニゾンの肝臓での代謝物を使用しますが、どちらも効果は変わりません。副腎皮質ステロイドに分類されます。様々な作用がありますが、異常なリンパ系細胞に対しては殺腫瘍効果を持ちます。

プレドニゾロンは5日間の内服で、他の薬剤は点滴投与です。

R-CHOP療法は21日サイクルで行いますが、点滴はそのうちの1日間だけです(下図)。

R-CHOP療法 スケジュール

このスケジュールを既定のサイクル数(通常は4~6サイクル)行います。1サイクルは21日間なので、治療期間は合わせて数か月になります。

 

ドキソルビシンは心臓への毒性があるため、重篤な心不全がある人は使用しないほうがよいです。R-CHOP療法を開始する前に心臓超音波検査で心機能を確認します。

肝機能が低下している場合は、ドキソルビシンとビンクリスチンの投与量の調整が必要です。肝機能は採血結果で確認できます。

リツキシマブには、「バイオシミラー」と呼ばれる後発品が複数登場しています(BioDrugs. 2020 Apr;34(2):171-181, Lancet Haematol. 2017 Aug;4(8):e350-e361. Lancet Haematol. 2017 Aug;4(8):e362-e373, Lancet Haematol. 2018 Nov;5(11):e543-e553)。

 

R-CHOP療法は年齢だけを理由に減量はしないほうが良いです。減量に伴い奏効率が低下し、かえって生存率が低下してしまう可能性があります。

60歳以上限定(~88歳まで)のR-CHOP療法の臨床試験でも、ほぼ全例で減量を必要としませんでした(Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1540-1546)。臓器障害がなければ年齢だけを理由に減量することは推奨しません。

 

R-CHOP療法の初回投与時の注意点 腫瘍崩壊症候群、輸注反応など

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するR-CHOP療法の1サイクル目は特に有害事象が発生しやすいため、初回(1サイクル目)のR-CHOP療法は入院で開始することを推奨します。

以下の腫瘍崩壊症候群とリツキシマブの輸注反応に注意が必要だからです。

 

「腫瘍崩壊症候群」とは、初日の化学療法を始めたときに全身のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞が急激に壊れていき、その急激な崩壊により腫瘍細胞内部の成分が血中に大量に放出され電解質異常や臓器障害を起こすことをいいます。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の場合は特に治療開始により壊れやすいので、結果として急激な電解質異常を生じやすいです。適切に予防しなければ、致死的な不整脈、心不全、腎不全などを起こし、命にかかわります。

適切な予防を行うことにより、重篤な腫瘍崩壊症候群を起こすことはほとんどなくなります。これだけで生存率は上昇しますので、適切な予防は大変重要です。

 

最も重要な腫瘍崩壊症候群の予防は、「大量点滴」です。1日約4Lの大量点滴を行います(J Clin Oncol. 2008 Jun 1;26(16):2767-78, Br J Haematol. 2010 May;149(4):578-86)。

大量点滴により電解質の乱れを防ぎ、腫瘍崩壊の産物を尿として排出します。点滴も4Lくらいありますが、尿も1日4Lくらいになります。昼も夜もトイレに頻回に行くことになります。これにより悪性腫瘍の残骸を体外に排泄しています。

この大量点滴では、重炭酸を含まない点滴のほうがよいです。重炭酸があると腫瘍崩壊産物と結合して結晶化しやすく、よく尿路に結石を生じさせます。尿管結石はかなり痛みがありますので、重炭酸を含む点滴は避けます。

大量点滴を水分の経口摂取で代用しないほうが良いです。直接血中に輸液を行ったほうが予防効果は高いです。

大量点滴は治療開始の数時間前から数日間ずっと行いますので、治療開始日から数日間は忙しいです。尿量が少なければ利尿剤を使うときもあります。

この間は毎日採血を行います。1日に数回の採血を行う場合もあります。

 

そして尿酸を下げる薬剤もよく使用します。ラスブリカーゼ(商品名:ラスリテック)は腫瘍崩壊の産物の一つである尿酸を低下させ、腫瘍崩壊症候群の発症率を低下させます。

大量点滴ほどの効果はありませんが、大量点滴と併用すると重篤な腫瘍崩壊症候群の発生率はほぼゼロになります。腫瘍崩壊症候群の発生リスクが高い症例ではラスブリカーゼを血中へ投与します。

そのほかアロプリノールもしくはフェブキソスタットを内服することもあります。

 

 

初回リツキシマブ投与時は「輸注反応」がよくおこります。

リツキシマブの投与を開始してしばらくすると、急にガタガタと震えはじめ(悪寒)、発熱・発疹・かゆみなどが生じます。

このような症状が発生したら、リツキシマブ投与を一時中止し症状のピークを確認します。症状が安定したらリツキシマブ投与をゆっくりと再開します。

初回リツキシマブは輸注反応が起こりやすいためゆっくり投与します。初回はそれでも一時中断などが発生しやすく時間がかかるため、入院で午前中から開始することが望ましいです。

初回投与で重症な輸注反応がなければ、2回目以降は投与時間を短くできます。外来での投与も可能です。

輸注反応が原因でリツキシマブ投与が永久に使用中止となることはまれです。

 

R-CHOP療法は吐き気がおこりやすい治療です。

R-CHOP療法の点滴投与日には、最初に吐き気止めを使用します。

抗がん剤化学療法の中では比較的吐き気が強くおこりやすいため、吐き気止めも効果的なものを使用します(J Clin Oncol. 2017 Oct 1;35(28):3240-3261)。

パロノセトロン(商品名:アロキシ)は既存の薬剤の中でも特に吐き気を抑える効果が高いので、R-CHOP療法の吐き気止めとしてはパロノセトロンの使用を推奨します。

R-CHOP療法の場合、通常はパロノセトロンだけで大丈夫ですが、それでも吐いてしまうときはアプレピタント(商品名:イメンド)オランザピン(商品名:ジプレキサ)を追加することがあります。

 

R-CHOP療法の点滴の中でもドキソルビシンとビンクリスチンは血管外にもれると、皮膚障害が強く起こります。

ドキソルビシンは赤い色のついた点滴です。投与時に点滴刺入部から血管外にもれていないか注意してください。もれていてもあまり痛みを感じませんので、見た目でふくらんできていないか確認します。

R-CHOP療法で使用した静脈はドキソルビシンにより固くなるため、次のサイクルでは同じ部位に末梢静脈カテーテルが入りにくくなります。

6サイクル目になると末梢静脈カテーテルが入る血管も少なくなります。もれやすくもなりますので、サイクル数がすすんだら血管外漏出には特に注意してください。

 

R-CHOP療法継続中の注意点 血球数の推移と発熱・感染症など

R-CHOP療法 好中球数の推移

R-CHOP療法を開始して約10~14日目に白血球が最も低下します。白血球の中の好中球が低下し感染症をおこしやすくなります(上図)。

感染症はR-CHOP療法で最も生命に関わる有害事象の一つです。

好中球数は以下のように計算します。

好中球数 = 白血球数 × (桿状核球割合+分葉核球割合)

桿状核球は比較的若い好中球です。分葉核球は比較的成熟した好中球です。

例えば、白血球数が6000/μLで桿状核球が5%, 分葉核球が45%のときは、好中球数は3000/μLです。

 

好中球が500/μLを下回る、もしくは好中球減少した状態で発熱した場合(発熱性好中球減少症)は、次回サイクルからG-CSF製剤という、好中球を上昇させる薬剤を使用します。

高齢者などの好中球低下リスクが高い場合は1サイクル目からG-CSF製剤を使用します。

G-CSFの中ではペグフィルグラスチム(商品名:ジーラスタ)の皮下注射を推奨します。各サイクルにつき1回の投与ですむため、連日の皮下注射を避けることができます。

G-CSF製剤の使用により感染症などの有害事象は明らかに減少します(Br J Cancer. 2008 Jul 22;99(2):253-8, J Clin Oncol. 2003 Aug 15;21(16):3041-50)。

 

R-CHOP療法10~14日目には赤血球血小板も低下します。輸血が必要なときもあります。

この時期の白血球と血小板の最低値の確認は必須です。

G-CSF使用していても好中球が500/μLを下回ったり、血小板が50000/μLを下回ったりするときは、次回サイクルでシクロホスファミドとドキソルビシンの減量が必要になります。

発熱した場合は直ちに病院を受診し、抗生剤を開始してください。好中球が少ない状態での発熱(発熱性好中球減少症)は生命に関わります。

 

そのほかリツキシマブ使用によりB型肝炎ウイルスが再活性化するときがあります。昔B型肝炎にかかったことがある人は、再活性化がないかどうか、採血検査で確認しながら治療を継続します。

R-CHOP療法を開始する前にB型肝炎にかかったことがあるのかどうか確認検査を必ず行います。

 

しびれなどの末梢神経障害が徐々に強くなってくるときがあります。重症なしびれがおきてきたらビンクリスチンの減量が必要になります。高齢者で5~10%に重症なしびれがおきます。

便秘は通常時より起こりやすくなりますが、重症な便秘はまれです。

 

ドキソルビシンは心臓に毒性があり、治療中に不整脈を起こしたり、治療中・治療後に心機能低下をおこしたりするときがあります。

症状と心機能に注意しながら治療を進めていきます。

治療がすべて終了してしばらくしてから、心不全が発生するときもありますので治療後も心機能には気を付けてみていきます。

 

脱毛はほぼ全例で起こります。R-CHOPを開始して2週間前後したところで髪の毛が抜け始めます。ばっさりと抜けますので覚悟していてください。治療期間中は生えてきません。治療終了後には元に戻っていきます。

 

R-CHOP療法の際に、胃炎を予防する目的でプロトンポンプ阻害薬という胃薬を使用することがあります。

 

もともと糖尿病などで血糖値が高い症例では、プレドニゾン使用中は血糖値がさらに上昇します(Leuk Lymphoma. 2018 Aug;59(8):1871-1877)。

治療期間に関わらず血糖値のコントロールをきちんと行うことが重要ですが、R-CHOP療法の5日間は特に注意が必要です。血糖値が予後に関与することは極めてまれです。

 

R-CHOP療法の期間中はたとえ好中球数が低いときでも、生ものの摂取を禁止する必要はありません。生ものを摂取してもしなくても、感染症の発生率はあまり変わりません(J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5684-8)。

 

次のサイクル開始の日に好中球数血小板数が少ない場合は、サイクル開始を延期します。

一般的には好中球数1500/μL以上、血小板数100000/μL以上あれば、開始可能と判断します。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫では多くの場合、R-CHOP療法2サイクル目開始時点で腫瘤はかなり縮小しています

2サイクル目以降は感染症や血球数に注意しながら、既定のサイクル数を完遂させます。途中で継続できなくなることは少ないです。

 

R-CHOP療法中あるいは開始して少なくとも1年半は骨折に注意が必要です(特に高齢者)。

イギリスで行われた大規模後ろ向き研究では69歳以上の症例のR-CHOP開始18か月以内の骨折率11.4%にもなりました(Blood Adv. 2020 Sep 22;4(18):4337-4346)。

1年時点で9.7%の症例に骨折が確認されています(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 R-CHOP 累積骨折率

高齢者にR-CHOP療法を行う場合は、骨密度の確認や必要な時は服薬(ビタミンD製剤やビスホスホネート製剤)を行うことを推奨します。

 

R-CHOP療法そのものだけでなく、R-CHOP療法をサポートする医療も年々進歩しています。サポートが良好になればその分だけ、安全かつ効果的にR-CHOP療法を継続できるため、生存率・奏効率が上昇します

このことはR-CHOP療法だけに限りません。その他の抗腫瘍薬による化学療法でも同様です。

 

まとめ びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するR-CHOP療法 スケジュールと注意点

R-CHOP療法の1サイクルは21日間です。既定のサイクル数(通常は4~6サイクル)行いますので、治療期間は合わせて数か月になります。

「腫瘍崩壊症候群」を予防するために「大量点滴」などを行います。適切な予防を行うことにより、重篤な腫瘍崩壊症候群を起こすことはほとんどなくなります。初回のリツキシマブの投与では「輸注反応」に備えます。

● R-CHOP療法を開始して約10~14日目に好中球が低下し感染症をおこしやすくなります。好中球が少ない状態での発熱(発熱性好中球減少症)は生命に関わります。発熱した場合は直ちに病院を受診し、抗生剤を開始してください。

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