再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL) 自家移植の実施と注意点

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 自家移植後 好中球数の推移

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)が再発したら、自家造血幹細胞移植を前提とした治療を行います。部分奏効(PMR)到達症例は自家造血幹細胞採取・移植にすすみます。

本項では、再発したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する自家造血幹細胞移植の実際のスケジュール生着までの流れについて解説します。

生着後は退院して経過観察となりますが、自家造血幹細胞移植後の効果判定や、自家造血幹細胞移植後の予後についても記載しています。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する自家造血幹細胞移植では致命的な有害事象は発生することはまれですが、発熱性好中球減少症には注意が必要です。

再発したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する自家造血幹細胞移植の有効性については「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL) 再発時の検査と治療方針 自家移植の有効性」をご覧ください。

自家造血幹細胞移植の前処置は何が良いかについては「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)再発に対する自家造血幹細胞移植」をご覧ください。

 

再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する自家移植 前処置開始から移植まで

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)が再発したら、自家造血幹細胞移植を前提とした治療を試みます。

自家造血幹細胞移植を行ったほうが、化学療法のみで治療するよりも無増悪生存率・全生存率ともに明らかに改善するからです(N Engl J Med. 1995 Dec 7;333(23):1540-5)。

 

自家造血幹細胞移植の直前の一週間に「移植前処置」と呼ばれる強力抗がん剤化学療法を行います。BEAM、MEAM、BeEAMなどの化学療法を行います。

前処置によって薬剤の種類や投与日数などが異なりますが、悪性リンパ腫の場合はいずれもおよそ一週間かけて投与されます。

 

この強力化学療法により肝臓に重篤な障害を発生させることがあります。「肝類洞閉塞症候群」と呼ばれます。

肝類洞閉塞症候群は一度発生してしまうと、命にかかわります。

肝類洞閉塞症候群は予防することにより、発生率を大きく低下させることが可能です。

自家造血幹細胞移植の場合は、ヘパリンの持続投与で予防することが多いです。

 

1992年に予防としてヘパリンを用いる群用いない群で比較したランダム化臨床試験の結果が出ています(Blood. 1992 Jun 1;79(11):2834-40)。

予防していない群では肝類洞閉塞症候群13.7%に発生しましたが、ヘパリンを用いた群では2.5%明らかに少ない発生率でした(p<0.01)。

 

ヘパリンの持続投与により肝類洞閉塞症候群の発生率は大きく低下します。

ヘパリンの持続投与は移植前処置が始まる前から開始します。予防することが目的ですので、前処置が始まってからでは遅いです。

ヘパリンの持続投与は移植後の生着が確認できるまでは少なくとも継続します。臨床試験では移植後30日まで継続していました。

 

ヘパリンではなく、ウルソデオキシコール酸を用いることもあります。ウルソデオキシコール酸は同種造血幹細胞移植の肝類洞閉塞症候群予防に用いられます。

肝類洞閉塞症候群は同種造血幹細胞移植でも前処置によって生じると考えられています。

 

移植前処置は大量化学療法です。制吐剤を十分に使用します。特に最終日投与のメルファランが悪心・嘔吐を起こしやすいです。

 

前処置投与期間中の約一週間ではまだ血球は下がりません。前処置の最終日でも白血球の中の好中球数は1000/μLくらいはあります。

この間に感染症を起こすことはあまり多くありません。中心静脈カテーテルを挿入している場合は、カテーテルの感染を起こすことはあり得ます。

高カロリー輸液が行われている場合、感染リスクはさらに上昇します。可能な限り高カロリー輸液は回避したほうがよいです。

 

移植前処置が終了したら、最終日の翌日あるいは翌々日に自家造血幹細胞移植です。

自家造血幹細胞移植自体はすぐに終わります。凍結しておいた幹細胞を溶かして投与するだけです。通常1時間以内に自家造血幹細胞移植は終了します。

自家造血幹細胞移植自体で大きな有害事象が発生することは極めてまれです。

 

再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 自家移植から生着まで 発熱性好中球減少症に注意

移植日でも血球数はある程度保たれていますが、移植後数日で白血球数も血小板数も大きく減少します

投与した幹細胞から血球が増えてくるのは移植後2週間くらいです。

 

その間は好中球数もゼロになりますので、感染症に注意が必要です。

好中球数が少ない状態での発熱を「発熱性好中球減少症」といいます。自家造血幹細胞移植では好中球はほとんどない状態で発熱性好中球減少症をおこすため、対処が遅れると重篤化しやすいです。

悪性リンパ腫の自家移植では半数以上の症例で発熱性好中球減少症を発症します。十分な予防から必要になります。

 

好中球数が低い期間を短くして、生着を早めるために、G-CSF製剤の投与を開始します。G-CSF製剤の投与により好中球上昇までの期間抗生剤投与日数が短くなります(J Clin Oncol. 1995 Jun;13(6):1323-7)。

移植日ごろから抗菌薬・抗真菌薬・抗ウイルス薬の予防内服も開始します。

 

中心静脈カテーテルを挿入している場合は、感染する前に抜去したほうが感染リスクは少なくなります。

自家造血幹細胞移植で移植後100日以内に命を落とすことはまれ(数%未満)ですが、そのまれな中では感染症が最も原因として多いです。感染症のリスクはあらかじめ減らしておくことを推奨します。

 

それでも発熱性好中球減少症はしばしば発生します。

発熱したら直ちに血液培養検査を行い、直ちに抗生剤の静脈投与を開始します。好中球がほとんどない状態です。

発熱してから抗生剤の点滴を開始するまで30分以内とすることが望ましいとされています。遅くとも1時間以内です。発熱したらすぐに知らせてください。

まだ中心静脈カテーテルを挿入している場合は抜去します。この時点でどうしても中心静脈カテーテルが必要であることは自家移植ではまれです。

 

血球数が上昇するまでの間は血小板輸血赤血球輸血が必要になります。

赤血球輸血はヘモグロビン値で7~8 g/dLでおこなわれます。日本輸血学会では7 g/dLを採用しています。

血小板輸血は血小板数10000/μL以下あるいは出血した時点で行われます。日本輸血学会でも10000/μL以下あるいは出血時を採用しています。

特に血小板は高すぎる値で輸血しても自家造血幹細胞移植では出血率を減少させるわけではなく、ほとんど意味はありません(Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8(10):569-76)。

適切な値での輸血が望ましいです

 

移植後10日前後好中球数は500/μLを超えます。この500を超えた時点で「好中球生着」とされます。以降はG-CSF製剤を投与中はさらに上昇し、G-CSF製剤を終了するとやや低めの値になり、その後徐々に上昇していきます(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 自家移植後 好中球数の推移

移植後13日前後で輸血なしでも血小板数は20000/μLを超えます。この20000を超えた時点で「血小板生着」とされます。以降徐々に上昇していきます(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 自家移植後 血小板数の推移

多くの臨床試験で好中球数500血小板数20000をそれぞれの生着の基準としています。造血幹細胞移植ではとても重要な基準です。悪性リンパ腫の自家移植でも同様です(Br J Haematol. 2017 Aug;178(4):561-570, Blood. 2011 Sep 22;118(12):3419-25).

 

この期間は重症な有害事象として、口内炎胃腸炎が約3割に発生します。感染源であることもしばしばあります。

通常の支持療法と適切な抗生剤による対応でほとんどの場合問題なく改善します。

 

再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する自家移植 退院と効果判定 自家移植後の予後

好中球と血小板が生着し発熱が改善したら退院可能になります。

悪性リンパ腫の自家移植では生着してからも血球数が安定してくるのに少し時間がかかります。

前向き研究での退院の時期は中央値で移植後24日でした(Blood. 2011 Sep 22;118(12):3419-25)。

 

好中球や血小板が生着したころから脱毛が始まります。R-GDP療法などでも脱毛がありますが、自家移植ではそれよりもバッサリとぬけます。

 

移植期間中あるいは生着後であったとしても、生ものの摂取を禁止する必要はありません

以前に行われたランダム化臨床試験では急性骨髄性白血病の寛解導入療法中であったとしても生ものの摂取により感染をおこしやすくなるとは言えませんでした(J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5684-8)。

好中球がほとんどない期間は自家移植のほうが寛解導入療法よりも明らかに短いです。自家移植では生ものを禁止する必要性はさらに低いです。生もの禁止にする必要はないでしょう。

ただし移植中・移植後の食事については施設や担当医により異なりますので、その指示にしたがって下さい

 

退院後は外来通院です。しばらくの期間、血球数は少し低いままです。

自家造血幹細胞移植の治療効果判定のPET-CT検査移植後3か月後ごろに行われます。

PET-CT検査を行う時期に決まりはありませんが、移植後8週間は少なくとも間隔をあけるほうがよいでしょう。炎症などの影響があり得ます。

完全奏効(CMR)に到達していれば、以降は無治療で経過観察となります。

完全奏効の判定については初回治療後と同様です。「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の初回治療の効果判定」をご覧ください。

 

自家移植後は2年間再発なく経過したとしても「完治」とは言えません。これは初発の症例と異なるところです。

過去のランダム化臨床試験(CORAL試験, LY.12試験)では、2年間再発しなかった症例であってもその後の生存率は一般人口の生存率と比較して明らかに低くなります(Blood Adv. 2020 May 12;4(9):2011-2017)。

下図は移植直後からの生存率の比較です。一般人口と比較しています。左はCORAL試験、右はLY.12試験です。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 自家移植後 全生存率

2年間再発しなければ、一般人口の生存率と近くはなりますが、まだ差は明らかです(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 自家移植後EFS24達成後 全生存率

ところが、5年間再発しなければ、一般人口の生存率とほとんど変わりありません。有意な差はみられなくなりました(下図)。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 自家移植後EFS60達成後 全生存率

5年間再発なく経過する症例は臨床試験でなくてもおよそ50%です(Br J Haematol. 2017 Oct;179(1):50-60)。

このような症例は「臨床的治癒」と言われることがあります。単純に「治癒」「完治」と呼ばれることもあります。

実際には5年経過しても再発することがありますので、厳密な意味で完治ということは難しいですが、自家造血幹細胞移植後5年というのは大きな目安になります。

 

まとめ 再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 自家移植の実施と注意点

自家造血幹細胞移植前の一週間、「移植前処置」と呼ばれる強力抗がん剤化学療法を行います。前処置開始前に「肝類洞閉塞症候群」を予防するためのヘパリンの持続投与を開始します。前処置の最終日の翌日あるいは翌々日に自家造血幹細胞移植を行います。

● 移植後数日で白血球数も血小板数も大きく減少します。「発熱性好中球減少症」が半数以上で発生します。対処が遅れると重篤化しやすいです。G-CSF製剤投与や抗生剤予防内服を行いますが、それでも発熱したら直ちに血液培養検査を行い、直ちに抗生剤の静脈投与を行います。移植後10日前後で「好中球生着」、移植後13日前後で「血小板生着」となりますが、その間は輸血が必要になります。

● 退院後の自家造血幹細胞移植の治療効果判定のPET-CT検査は移植後3か月後ごろになります。完全奏効(CMR)に到達していることが目標です。移植後5年間再発しなければ、その後の生存率は一般の人の生存率とほとんど変わりありません。そのような症例はおよそ50%とされています。

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