免疫性血小板減少症(ITP) 再発・難治性の症例に対する治療

2020-03-09

巨核球 Giemsa

 

一次性免疫性血小板減少症(ITP)の半数以上はやがて再発もしくは難治性になります。

血小板数が20000~30000/μL未満になってしまう場合は、2番目の治療へ進んでいきます

本項では再発・難治性の免疫性血小板減少症となってしまった場合の治療方法と医学的根拠について記載しています。どのような治療がどのくらい有効なのかということについて、最新の知見もふまえて解説します。

本項でも国内・国外の文献やガイドラインも参照しつつ解説していきます。

 

再発・難治性の免疫性血小板減少症の治療 トロンボポエチン受容体作動薬

血小板は骨髄にある巨核球から造られます。トロンボポエチン受容体というものが巨核球などに存在しており、トロンボポエチン受容体作動薬による刺激により血小板の産生を増加させることができます。

 

トロンボポエチン受容体作動薬の一つであるエルトロンボパグ(商品名:レボレード)の有効性についてランダム化臨床試験が行われました。

2007年に血小板数30000/μL未満の慢性化した免疫性血小板減少症を対象にエルトロンボパグ偽薬を比較したランダム化臨床試験の結果が出版されました(N Engl J Med. 2007 Nov 29;357(22):2237-47)。

この臨床試験では、エルトロンボパグ30mg, 50mg, 75mgもしくは偽薬の4群で比較しました。

6週間の内服の後、血小板数が50000/μL以上となった症例は、エルトロンボパグ30mg群で28%, 50mg群で70%, 75mg群で81%、偽薬群で11%であり、エルトロンボパグにより血小板数上昇が多くみられました(下図)。

ITP エルトロンボパグ 血小板数50000 割合

内服一週間後の時点で血小板数が上昇し始めます。

6週間の内服の後の血小板数の中央値(/μL)は、エルトロンボパグ30mg群で26000, 50mg群で128000, 75mg群で183000、偽薬群で16000でした(下図)。

ITP エルトロンボパグ 血小板数

エルトロンボパグの内服を終了したら、血小板数は急激に減少し、偽薬群とほぼ同じくらいの値になりました。エルトロンボパグは内服している間だけ有効でした。

この臨床試験での重症な有害事象は偽薬群が最も多い結果でした。

 

その後、2009年にエルトロンボパグ50mg偽薬を比較するランダム化臨床試験の結果が出版されました(Lancet. 2009 Feb 21;373(9664):641-8)。

血小板数30000/μL未満の慢性化した免疫性血小板減少症の症例を対象としました。内服期間は6週間でした。

内服終了時点で血小板数が50000/μLを超えている症例は、エルトロンボパグ群で59%, 偽薬群で16%と, 統計学的にも明らかにエルトロンボパグ群で多くみられました(下図, p<0.0001)。

エルトロンボパグ 50mg vs 偽薬 血小板数

内服を終了すると、やはり偽薬と同じくらいまで低下します。この臨床試験では重症な有害事象は両群とも3%でした。

 

2011年には、内服期間を6か月まで延長した場合のエルトロンボパグ偽薬を比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出ています(Lancet. 2011 Jan 29;377(9763):393-402)。

血小板数30000/μL未満の慢性化した免疫性血小板減少症の症例を対象としました。

血小板数50000/μLとなった症例は、エルトロンボパグ群で79%, 偽薬群で28%と統計学的にも明らかにエルトロンボパグ群で多くみられました(下図, p<0.0001)。

6ヶ月 RAISE エルトロンボパグ vs 偽薬 血小板数

6か月間の内服でも内服を終了すると、血小板数は偽薬と同じくらいまで低下します

重症な有害事象は偽薬群で11%, エルトロンボパグ群で15%でした。経過中の死亡例は偽薬群の1名のみです。

 

エルトロンボパグは副腎皮質ステロイドだけでは再発・難治性となってしまう免疫性血小板減少症に有効です。有害事象も偽薬と同程度です。

しかしながら、内服をやめてしまうと血小板数は低下してしまいます。まれな場合を除いて、ずっと内服し続けることが必要となります。

 

ロミプロスチム(商品名:ロミプレート)という別のトロンボポエチン受容体作動薬があります。エルトロンボパグと異なり皮下注射製剤になります。投与は週1回です。

ロミプロスチムの有効性について2008年にランダム化臨床試験の結果が出版されています(Lancet. 2008 Feb 2;371(9610):395-403)。

血小板数30000/μL未満の免疫性血小板減少症の症例を対象に、ロミプロスチム偽薬にランダム化して比較しました。

結果、ロミプロスチムは偽薬よりも血小板数を統計学的にも明らかに上昇させました(下図 A脾臓摘出後 B脾臓摘出なし).

ITP ロミプロスチム vs 偽薬 血小板数

 

また2010年にはロミプロスチムそれ以外の治療で比較したランダム化臨床試験の結果がでています(N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1889-99)。ただし脾臓摘出は臨床試験中は選択不可でした。

結果、ロミプロスチム群のほうが、その他の治療群よりも血小板数の上昇は良好でした(下図).

ITP ロミプロスチム vs Standard care 血小板数

重症な有害事象はロミプロスチム群で23%, その他の治療群で37%でした。

 

ロミプロスチムも副腎皮質ステロイドだけでは再発・難治性となってしまう免疫性血小板減少症に有効です。有害事象も偽薬と同程度です。

ロミプロスチムも投薬をやめてしまうと血小板数は低下してしまいます。まれな場合を除いて、ずっと投薬し続けることが必要となります。

 

再発・難治性の免疫性血小板減少症の治療 リツキシマブ 脾臓摘出術

リツキシマブ(商品名:リツキサン)は初回の治療でも副腎皮質ステロイド単独で治療するよりも高い奏効でした(詳細は「免疫性血小板減少症(ITP)の初回治療と効果判定」をご覧ください)。

再発・難治性の免疫性血小板減少症に対してもリツキシマブを使用する場合があります。

 

2番目の治療としてリツキシマブを使用した場合のランダム化臨床試験の結果が2015年に出版されています(Lancet. 2015 Apr 25;385(9978):1653-61.)

この臨床試験では、副腎皮質ステロイドが無効となった一次性免疫性血小板減少症の症例で血小板数が30000/μL未満の症例を対象として、リツキシマブ偽薬にランダム化して比較しました。投与は週1回投与を計4回行いました。

奏効がみられたのはリツキシマブ群で73%, 偽薬群で67%であり、統計学的に有意な差はありませんでした(p=0.15)。

無効判定率は78週時点で、リツキシマブ群で46%, 偽薬群で52%でした。無効判定までの期間も両群で有意な差はありませんでした(下図).

免疫性血小板減少症 リツキシマブ vs 偽薬、Failureまでの期間

血小板数については、初期の時点ではリツキシマブ群のほうが偽薬群よりも上昇します(下図)。

免疫性血小板減少症 リツキシマブ vs 偽薬、血小板数

重症な有害事象の発生率は両群ともに数例でした。致命的な合併症は偽薬群のみに1名でした。出血は偽薬群に多く、感染症はリツキシマブ群に多くみられました。

6年の長期追跡の結果も2020年に報告されています(Br J Haematol. 2020 Apr 27). 全生存率は両群でほとんどかわりありませんでした(下図)。

再発免疫性血小板減少症 リツキシマブ vs 偽薬 OS

脾臓摘出術を行うことになった割合も有意な差はありませんでした。

長期的な生存や奏効は偽薬と有意差はありません。リツキシマブは短期的奏効であればある程度期待できるとは言えます。

 

 

脾臓摘出術はかなり昔から行われていました。副腎皮質ステロイド治療後に再発・難治となった症例に対して世界中で行われていました。

自己抗体の結合した血小板は主に脾臓で破壊されます。脾臓を摘出することにより血小板を減少しないようにする治療法です。奏効はおよそ80%にみられます

 

たとえば1989年に報告された比較的大規模な後ろ向き研究があります(Eur J Haematol. 1989 Mar;42(3):259-64).

1973年から1986年までに脾臓摘出術を行った症例の奏効は78%にみられ、脾臓摘出数日で血小板数が上昇する症例は長期的奏効も期待できるとされました。

 

以前は開腹手術で脾臓摘出を行っていましたが、現在は腹腔鏡下で行うことができます。

2004年に台湾から報告された後ろ向き研究があります(Am J Surg. 2004 Jun;187(6):720-3)。

腹腔鏡下で行う場合は以下の部位にアプローチ用の小さな切開を行います(下図).

腹腔鏡下脾臓摘出術

手術による侵襲が少なく、手術関連死亡は0%で、脾臓摘出後は手術後平均3日で退院します。奏効は74%にみられました。

 

またイスラエルからも同様の後ろ向き研究の結果の報告が2005年にありました(Am J Hematol. 2005 Oct;80(2):95-100)。

手術時の血小板数が20000/μL未満だと合併症が起こりやすいことが指摘されています。

脾臓摘出術を行う前には免疫グロブリン製剤の大量静脈投与を行い一時的に血小板数を上昇させた状態で脾臓摘出術を行ったほうが安全と考えられます。

 

脾臓摘出術は高齢者でも可能ですが奏効率は下がる可能性があります。

2013年の後ろ向き研究では65歳未満と65歳以上の症例を比較しました(Eur J Haematol. 2013 Sep;91(3):236-41).

手術そのものは安全にできますが、手術してから退院までの日数の中央値はは65歳未満だと4日でしたが、65歳以上だと8日でした。

奏効は6歳未満で92%にみられましたが、65歳以上だと79%と統計学的にも明らかに低下していました(p=0.005)。

 

脾臓摘出術については前向き研究やランダム化試験はほとんどなく、あまり質の高い医学的根拠はありません。以前はガイドラインでも推奨され標準治療として幅広く行われていましたが、医学的根拠に基づいた治療のほうが望ましいと言えます。

 

長期的には感染症や血栓症が少しおこりやすくなることが指摘されています。脾臓摘出前に肺炎球菌ワクチン、ヘモフィルス・インフルエンザ菌 b型(Hib)ワクチン、髄膜炎菌ワクチンなどの摂取が2019年の国際提言で推奨されています(Blood Adv. 2019 Nov 26;3(22):3780-3817)。

諸外国に比べて日本では入院期間が長い傾向にあります。術後3~4日で退院できる場合のほうが少ないです。しかし実際には可能と思われます。

 

再発・難治性の免疫性血小板減少症の新薬 アバトロンボパグ、ホスタマチニブ

トロンボポエチン受容体作動薬の新薬として、アバトロンボパグが2019年にアメリカで免疫性血小板減少症に対して承認されています。

アバトロンボパグの免疫性血小板減少症に対する有効性について2014年にランダム化臨床試験の結果が出版されています(Blood. 2014 Jun 19;123(25):3887-94)。

この臨床試験ではアバトロンボパグ 2.5mg, 5mg, 10mg, 20mg, もしくは偽薬の5群にランダム化して比較しました。

28日目の血小板数が50000/μL以上となった症例は、アバトロンボパグ2.5mg群で13%, 5mg群で53%, 10mg群で50%, 20mg群で80%, 偽薬群で0%でした(下図)。

アバトロンボパグ vs 偽薬 奏効率

重篤な有害事象はアバトロンボパグ群の19%にみられました。半数は血小板低値ですが、重篤な下痢や嘔吐がみられました。

 

2018年にアバトロンボパグ偽薬を比較したランダム化臨床試験の結果が出版されました(Br J Haematol. 2018 Nov;183(3):479-490)。

慢性化した血小板数30000/μL未満の免疫性血小板減少症の症例を対象とし、アバトロンボパグは20mgで開始しました。

血小板数はアバトロンボパグにより明らかに上昇しました(下図, p<0.0001)。

アバトロンボパグ vs 偽薬 血小板数

有害事象はアバトロンボパグ群に明らかに多くみられました。重症な有害事象はアバトロンボパグ群で18.8%, 偽薬群で0%でした。

 

アバトロンボパグとエルトロンボパグなどとの比較はありません。

2020年12月時点でアバトロンボパグは日本では承認されていません。

 

2019年のアメリカ血液学会のガイドラインでは、トロンボポエチン受容体作動薬としてはエルトロンボパグもしくはロミプロスチムを推奨しています。アバトロンボパグは推奨されてはいません(Blood Adv. 2019 Dec 10;3(23):3829-3866)。

2019年の日本の参照ガイドでは、アバトロンボパグに関する記載はありません(Int J Hematol. 2020 Mar;111(3):329-351)。

 

 

ホスタマチニブは細胞内シグナル伝達阻害薬の一種(Syk阻害薬)です。Fc受容体やB細胞受容体を阻害し結果として自己抗体を介した血小板の破壊を阻害するとされます。2018年にアメリカで免疫性血小板減少症に対して承認されています。

 

免疫性血小板減少症に対するホスタマチニブの有効性について2018年にランダム化臨床試験の結果が出版されています(Am J Hematol. 2018 Jul;93(7):921-930)。FIT1とFIT2という2つの臨床試験の結果です。

この2つの臨床試験では免疫性血小板減少症の症例に対して、ホスタマチニブもしくは偽薬にランダム化して比較しました。

結果、血小板数が50000/μL以上となった症例はホスタマチニブ群で43%, 偽薬群で14%と統計学的にも明らかにホスタマチニブ群のほうが多くなりました(p=0.0006)。

14週~24週での6回の測定のうち4回以上血小板数が50000/μL以上となった症例は、ホスタマチニブ群で18%, 偽薬群で2%と統計学的にも明らかにホスタマチニブ群のほうが多くなりました(p=0.0003)。

ホスタマチニブ vs 偽薬 FIT1 FIT2 奏効率

有害事象はホスタマチニブ群にやや多くみられました。

 

2020年12月時点でホスタマチニブは日本ではまだ承認されていません。

2019年のアメリカ血液学会のガイドラインや2019年の国際提言では、ホスタマチニブについて記載はありますが、積極的な推奨はされていません。

2019年の日本の参照ガイドではホスタマチニブに関する記載はありません

 

その他にもEfgartigimodなどの薬剤の臨床試験が進んでいます。今後も新薬の登場が続くと予想されます。

次項では、再発・難治性の免疫性血小板減少症の治療の選択と実際の投与の注意点について解説します。

リツキシマブ weekly スケジュール
免疫性血小板減少症(ITP) 再発・難治性の治療選択と治療の注意点

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まとめ 再発・難治性の免疫性血小板減少症に対する治療

● 血小板数が20000~30000/μL未満になってしまう再発もしくは難治性の一次性免疫性血小板減少症には2番目以降の治療が必要になります。

● エルトロンボパグやロミプロスチムなどのトロンボポエチン受容体作動薬は再発もしくは難治性の一次性免疫性血小板減少症に有効です。

● リツキシマブは短期的奏効であればある程度期待できると言えます。脾臓摘出術は奏効がおよそ80%にみられますがあまり質の高い医学的根拠はありません

● アバトロンボパグやホスタマチニブなどの新薬も再発もしくは難治性の一次性免疫性血小板減少症に有効ですが既存の治療以上かどうかはまだわかりません

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