びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療 限局期の場合

2020-08-17

DLBCL FLYER R-CHOPx6 vs x4, PFS

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療はステージによって異なります。本項では限局期(ステージ1または2)のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する初回治療について解説します。

ステージ2でも巨大病変がある場合は進行期と同様の治療を行います。進行期のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療については、「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療 進行期の場合」をご覧ください。

限局期の治療はR-CHOP療法4サイクルを推奨します。追加の放射線照射は行わないことを推奨します。R-CHOP療法だけで治療成績は完全奏効率が90%を超え、5年全生存率も90%を超えます。

本項では今までの医学文献を参照に治療の進歩の歴史をふまえながら解説しています。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療開始前の準備

ステージ決定や予後因子の検査の他にも、治療開始までに行うことがあります。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療では「アントラサイクリン」というタイプの抗がん剤を使用しますが、この薬剤は心臓への毒性があり心機能が低下していると使用することができません。

治療前に心臓超音波検査で心機能を必ず確認します。

 

中枢神経系浸潤のリスク評価も必要です。たとえ脳などの中枢神経に診断時に病変がなくても中枢神経系浸潤のリスクが高いと治療後数年で中枢神経に再発してしまいます。

通常の抗腫瘍薬による治療は脳などへの治療効果は乏しいため、中枢神経に対する予防的抗腫瘍薬投与の必要性を調べます。

精巣、卵巣、乳腺、硬膜外、腎臓、副腎、骨髄、後腹膜リンパ節への浸潤は中枢神経再発のリスクになります。またLDHが高く、かつリンパ組織以外の病変が2つ以上ある場合も中枢神経再発のリスクが高いです(J Clin Oncol. 2016 Sep 10;34(26):3150-6)。

「Double expression」と「Double hit」の場合も中枢神経再発のリスクが高いです(Blood. 2016 May 5;127(18):2182-8)。

これらのリスクがある場合は腰椎穿刺を行い、脳脊髄液を検査に提出します。

中枢神経系浸潤リスクの評価については「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の中枢神経系浸潤リスク評価とCNS-IPI」をご覧ください。

 

診断と同時にHIVの検査も行います。HIVがびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の発生に関与してる時があります。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療により、B型肝炎が再活性化することがあります。B型肝炎は気が付かないうちに感染していることもありますので、以前にB型肝炎にかかったことがあるかどうか採血検査で確認します。

その他、C型肝炎やHTLV感染についても確認することがあります。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療では副腎皮質ステロイドを使用します。副腎皮質ステロイドは骨密度の低下をおこすことがあります。治療前に骨髄密度検査を行います。

骨密度が治療開始前にすでに低い場合は、骨を強くする薬剤を使用することがあります。

副腎皮質ステロイドは血糖値を上昇させます。もともと糖尿病があると治療開始とともに急激に血糖値が上昇する可能性があります。糖尿病の確認も行います。

 

抗がん剤治療を開始すると生殖能力に影響が出ます。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療により男女ともに不妊になる可能性が十分にあります。

不妊対策が必要な症例では、男性の場合には精子の凍結保存を行います。すぐに可能なので状態が不良で直ちに治療が必要ということでなければ問題なく行えます。

女性の場合は適切な相手がいれば受精卵の凍結保存を選択できます。ただしびまん性大細胞型B細胞リンパ腫が悪く治療開始までにあまり時間がない場合は、受精卵の凍結保存が現実的には困難かもしれません。

適切な相手がいない場合は、卵巣凍結保存卵子凍結保存が選択肢となりますが、いまだ研究段階でこれらを用いて妊娠する可能性はあまり高いとは言えません。

 

セカンドオピニオンを希望される場合は、早めに行うことをすすめます。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は進行が比較的早いため、治療開始前のセカンドオピニオンが現実的に困難な場合があります。

状態がよければセカンドオピニオンは可能ですが、それでも時間をかけていると思わぬ悪化を招く可能性があります。

もし治療前にセカンドオピニオンを希望する場合は、直ちに行ってください。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対してどのような治療を行うべきかということは極めて重要です。

セカンドオピニオンを希望していてもその時間がなかった場合は、治療開始しつつ全身状態が改善し病院から出ることが可能になった時点でセカンドオピニオンを行うのが現実的かもしれません。

 

限局期のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療 化学療法と放射線治療

ステージ1やステージ2の「限局期」びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対して「抗がん剤治療」に加えて「放射線照射」による治療が可能な場合があります。

 

1998年に放射線照射が可能な限局期の中・高悪性度のリンパ腫に対して、抗がん剤治療である「CHOP療法8サイクル」「CHOP療法3サイクル+放射線照射」を比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(N Engl J Med. 1998 Jul 2;339(1):21-6)。

放射線照射量は40~55グレイと根治を目的とする照射量です。

CHOP療法というのは現在でも用いられる複数の抗がん剤による治療(化学療法)です。「ちょっぷ」療法と読みます。第一世代化学療法とよばれ、第二次世界大戦後の化学療法としては初期に開発された治療方法です。

「シクロホスファミド」という抗がん剤、「ドキソルビシン」というアントラサイクリン系抗がん剤、「ビンクリスチン」というアルカロイド系抗がん剤の3種類の作用や副作用の異なる抗がん剤を組み合わせて、それに「プレドニゾン」という副腎皮質ステロイドを追加した治療方法です。

5年時点での再発なく生存している割合(無増悪生存率)はCHOP療法8サイクルでは64%であったのに対してCHOP療法3サイクル+放射線照射では77%であり、統計学的にも明らかにCHOP療法3サイクル+放射線照射のほうが良好でした(下図、p = 0.03).

限局期 アグレッシブリンパ腫 CHOPx8 vs CHOP+放射線照射, PFS

最も重要な全生存率については、5年時点でCHOP療法8サイクルでは72%であったのに対してCHOP療法3サイクル+放射線照射では82%であり、全生存率も統計学的にも明らかにCHOP療法3サイクル+放射線照射のほうが良好でした(p = 0.02, 下図).

限局期 アグレッシブリンパ腫 CHOPx8 vs CHOP+放射線照射, OS

ところが2016年にこの大規模ランダム化臨床試験の長期報告が出版されたときに意外な結果となりました(J Clin Oncol. 2016 Sep 1;34(25):2997-3004).

無増悪生存期間の中央値はCHOP療法8サイクルによる治療では12.0年であったのに対してCHOP療法3サイクル+放射線照射では11.1年と逆転し、統計学的な差もなくなってしまいました(下図 p=0.73).

限局期 アグレッシブリンパ腫 CHOPx8 vs CHOP+放射線照射, 長期PFS

全生存期間は中央値でCHOP療法8サイクルでは13.0年であったのに対してCHOP療法3サイクル+放射線照射では13.7年であり、長期的には無増悪生存率も全生存率もどちらかの治療がよいとは言えない結果となりました(下図, p=0.38)。

限局期 アグレッシブリンパ腫 CHOPx8 vs CHOP+放射線照射, 長期OS

短期的な生存率の低下を避けるという意味ではCHOP療法3サイクル+放射線照射のほうがCHOP療法8サイクルより良いといえます。長期的にはどちらも大差ありません。

 

悪性リンパ腫の治療に対してはCHOP療法が戦後広く行われていました。

CHOP療法よりもよい化学療法の組み合わせが様々に模索されましたが、そのほとんどはCHOP療法に勝りませんでした。強い治療にすると毒性だけが増え、生存率はあまりかわりませんでした。

数少ないCHOP療法に勝る治療はフランスのグループ(Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte)から報告されたACVBP療法です。

ACVBP療法はシクロホスファミド・ドキソルビシン、プレドニゾンはCHOPと同じですが、ビンクリスチンのかわりに同系統のビンデシンを用い、さらにブレオマイシンという抗がん剤を追加します。

ACVBP療法ではメソトレキセートの髄腔内投与と大量点滴投与、エトポシドとイフォスファミドとシタラビンによる治療も行います。CHOP療法よりも強い化学療法です。

 

2003年に限局期の悪性度の高いリンパ腫の61歳以上の症例に対して、CHOP療法ACVBP療法でランダム化し比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(Blood. 2003 Dec 15;102(13):4284-9)。

完全奏効率はCHOP療法群では56%, ACVBP療法群では58%と、変わりはありませんでした(p=0.5). 致命的な合併症はACVBP療法のほうがCHOP療法よりも2倍くらい多い結果でした。

しかしながら、再発や増悪がなく生存している割合は5年時点でCHOP群では29%であったのに対して、ACVBP療法群では39%と、統計学的にも明らかにACVBP療法のほうがCHOP療法よりも良好でした(下図 p=0.005)。

限局期 アグレッシブリンパ腫 CHOPx8 vs ACVBP, EFS

同様に5年全生存率はCHOP群では38%であったのに対してACVBP療法群では46%統計学的にも明らかにACVBP療法のほうがCHOP療法よりも良好でした(下図 p=0.036)。

限局期 アグレッシブリンパ腫 CHOPx8 vs ACVBP, OS

 

2005年には限局期の悪性度の高いリンパ腫の60歳以下の症例に対して、CHOP療法3サイクル+放射線照射44グレイACVBP療法でランダム化し比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1197-205)。

完全奏効率はCHOP+放射線照射で92%, ACVBP療法で93%と同じくらいです。致命的な合併症も60歳以下ではどちらも0%でした(下図)。

限局期≤60 アグレッシブリンパ腫 CHOPx8 vs ACVBP, RR

完全奏効かつ再発なく生存している割合は5年時点でCHOP+放射線照射群では74%であったのに対してACVBP療法群では82%と、統計学的にも明らかにACVBP療法のほうがCHOP療法+放射線照射よりも良好でした(下図 p<0.001)。

限局期≤60 アグレッシブリンパ腫 CHOPx8 vs ACVBP, EFS

同様に5年全生存率はCHOP+放射線照射群では81%であったのに対してACVBP療法群では90%と計学的にも明らかにACVBP療法のほうがCHOP療法+放射線照射よりも良好でした(下図 p=0.001)。

限局期≤60 アグレッシブリンパ腫 CHOPx8 vs ACVBP, OS

CHOP療法やCHOP療法+放射線治療よりもACVBP療法のほうが良好な治療成績と言えます。

 

限局期びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するR-CHOP療法とサイクル数

リツキシマブ(商品名:リツキサン)が登場してからは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療予後が大きく改善しました。

リツキシマブは、Bリンパ球に発現しているCD20という蛋白に結合する「抗体薬」です。リツキシマブによる重篤な副作用はほとんどなく、B細胞性腫瘍の特効薬のひとつとなっています。

CHOP療法などの化学療法と組み合わせることで治療成績が向上しました。

 

2006年に出版された大規模ランダム化臨床試験(ステージ1と2が70%以上)ではびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対して化学療法にリツキシマブを追加する追加しないかでランダム化して比較しました(Lancet Oncol. 2006 May;7(5):379-91.)。

その結果、無増悪生存期間・全生存期間ともにリツキシマブ+化学療法により大きく改善しました(下図 左:無増悪生存、右:全生存).

限局期 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 chemo vs R-chemo, PFS, OS

抗がん剤化学療法+リツキシマブのほうが抗がん剤化学療法のみで治療するよりも治療成績は良好です。

 

ちょうどこのころから放射線治療の効果に疑問が生じるようになりました。

2007年に60歳以上限定のステージ1か2の限局性の悪性度の高いリンパ腫に対する大規模ランダム化臨床試験の結果が報告されました。

この臨床試験ではCHOP療法4サイクル後に放射線照射40グレイを行う行わないかでランダム化し比較しました(J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25(7):787-92.)。

結果、完全奏効率はCHOP療法のみでは89%、CHOP療法+放射線治療では91%とあまりかわりませんでした。

5年無増悪生存率はCHOP療法のみでは61%、CHOP療法+放射線治療では64%とあまりかわりませんでした(下図, p=0.56)。

限局期 アグレッシブリンパ腫 CHOPx4 vs CHOPx4+放射線照射, PFS

5年全生存率も同様にCHOP療法のみでは72%、CHOP療法+放射線治療では68%とあまりかわりませんでした(下図, p=0.54)。

限局期 アグレッシブリンパ腫 CHOPx4 vs CHOPx4+放射線照射, OS

この研究では追加放射線照射の効果は認められませんでした。

 

さらに2018年に限局期のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対して、リツキシマブ+CHOP療法(R-CHOP療法)に放射線治療を追加する追加しないかを比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(Blood. 2018 Jan 11;131(2):174-181)。

この試験は非劣性であることを確認するための臨床試験でした。

R-CHOP療法を4~6サイクル行った後に、放射線治療40グレイを追加しても、やはり完全奏効率、無増悪生存率、全生存率はあまりかわりませんでした(下図 全生存)。

限局期 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 R-CHOP vs R-CHOP+放射線照射 OS

R-CHOP療法のみでも、R-CHOP療法+放射線治療と同等の治療効果であることが明らかになりました。

 

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する放射線照射は通常40グレイです。副作用が発生する照射量であり、放射線治療の追加は有害事象を増やすだけとなります。

 

R-CHOP療法は4から6サイクルのどこまで行うことがよいのでしょうか?

2020年にR-CHOPのサイクル数を比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました (Lancet. 2020 Dec 21;394(10216):2271-2281)。

FLYER試験と名付けられたこの臨床試験では、R-CHOPを6サイクル行う群とR-CHOPを4サイクル行ってからRのみ2回投与する群にランダム化して割り付けました。巨大病変のある症例は含まれていません。

この臨床試験は非劣性かどうか確かめる臨床試験でした

結果、完全奏効率はR-CHOP6サイクル群で92%, R-CHOP4サイクル群で91%とあまりかわりませんでした。

無増悪生存期間はどちらも良好で、3年推定無増悪生存率はR-CHOP6サイクル群で94%, R-CHOP4サイクル群で96%であり、R-CHOP4サイクル群の非劣性が確認されました(下図).

DLBCL FLYER R-CHOPx6 vs x4, PFS

全生存期間もほぼ100%で、5年推定全生存期間はR-CHOP6サイクル群で98%, R-CHOP4サイクル群で97%でした(下図).

DLBCL FLYER R-CHOPx6 vs x4, OS

有害事象の発生数はR-CHOP4サイクルのほうが少ない結果でした。血球数を除く重症な有害事象発生数は、R-CHOP6サイクル群で71件、R-CHOP4サイクル群で52件でした。悪心・嘔吐・下痢などの件数に差がみられました。

R-CHOPのサイクル数は6よりも4(+Rを2回)のほうが効果は同等で有害事象が少ないと言えます。

 

以上からステージ1や2の放射線照射が可能なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対しては、R-CHOP療法4サイクル+リツキシマブ2回投与を推奨します。追加の放射線照射は行わないことを推奨します。

R-CHOP療法だけで完全奏効率は90%を超えますし、5年時点での全生存率も90%を超えます。

CHOP療法よりもACVBP療法のほうが治療成績は良好ですが、R-CHOPよりもリツキシマブ+ACVBP療法したほうが良いかどうかは限局期のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫症例ではまだはっきりしていません。

 

2021年1月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、限局期の放射線照射が可能なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫には、「R-CHOP療法3サイクル+放射線治療」もしくはR-CHOP療法4サイクル(+R 2サイクル)」もしくは「R-CHOP療法4サイクル ± 放射線治療

 

日本の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでは、逆に「R-CHOP療法は6~8サイクル」を強く(カテゴリー1)推奨しています。R-CHOP療法3サイクル+放射線治療については強い推奨ではありません。FLYER試験の結果が出る前のガイドラインなのでR-CHOP療法4サイクルについての記載はありません。

R-CHOP療法については8サイクルよりも6サイクルのほうが有害事象は少ないです。全生存率は8サイクルのほうがよいわけではありません。NCCNガイドラインでも8サイクルは推奨していません。

 

ガイドラインの推奨の違いは臨床試験結果の解釈の違いによるものです。ほぼ同様の臨床試験の結果に基づいたガイドラインであったとしても、ガイドラインごとに推奨が異なることはよくあります。

重要なのはガイドラインの推奨だけでなく、その背景となる信頼できる大規模ランダム化臨床試験の結果も確認することです。

 

まとめ びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の初回治療

● 治療開始前に心臓超音波検査や中枢神経系浸潤のリスク評価などを行います。必要に応じて生殖能温存のための準備やセカンドオピニオンも行います。

● CHOP療法3サイクル+放射線照射CHOP療法8サイクルの治療成績は長期的にはどちらも大差ありません。CHOP療法やCHOP療法+放射線治療よりもACVBP療法のほうが良好な治療成績です。

 抗がん剤化学療法+リツキシマブのほうが抗がん剤化学療法のみで治療するよりも治療成績は良好です。R-CHOP療法のみでも、R-CHOP療法+放射線治療と同等の治療効果です。R-CHOPのサイクル数は6よりも4(+Rを2回)のほうが効果は同等で有害事象が少ないです。

● ステージ1や2の放射線照射が可能なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対しては、R-CHOP療法4サイクル+リツキシマブ2回投与を推奨します。追加の放射線照射は行わないことを推奨します。

参考文献

Norbert Schmitz, Samira Zeynalova, Maike Nickelsen, et al.
CNS International Prognostic Index: A Risk Model for CNS Relapse in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With R-CHOP
J Clin Oncol. 2016 Sep 10;34(26):3150-6.

Kerry J Savage, Graham W Slack, Anja Mottok, et al.
Impact of dual expression of MYC and BCL2 by immunohistochemistry on the risk of CNS relapse in DLBCL
Blood. 2016 May 5;127(18):2182-8.

T P Miller, S Dahlberg, J R Cassady, et al.
Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin's lymphoma.
N Engl J Med. 1998 Jul 2;339(1):21-6.

Deborah M Stephens, Hongli Li, Michael L LeBlanc, et al.
Continued Risk of Relapse Independent of Treatment Modality in Limited-Stage Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Final and Long-Term Analysis of Southwest Oncology Group Study S8736.
J Clin Oncol. 2016 Sep 1;34(25):2997-3004.

Herve Tilly, Eric Lepage, Bertrand Coiffier, et al.
Intensive Conventional Chemotherapy (ACVBP Regimen) Compared With Standard CHOP for Poor-Prognosis Aggressive non-Hodgkin Lymphoma
Blood. 2003 Dec 15;102(13):4284-9.

Félix Reyes, Eric Lepage, Gérard Ganem, et al.
ACVBP Versus CHOP Plus Radiotherapy for Localized Aggressive Lymphoma
N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1197-205.

Michael Pfreundschuh, Lorenz Trümper, Anders Osterborg, et al.
CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group.
Lancet Oncol. 2006 May;7(5):379-91.

Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trümper, et al.
CHOP-like Chemotherapy With or Without Rituximab in Young Patients With Good-Prognosis Diffuse large-B-cell Lymphoma: 6-year Results of an Open-Label Randomised Study of the MabThera International Trial (MInT) Group
Lancet Oncol. 2011 Oct;12(11):1013-22.

Christophe Bonnet, Georges Fillet, Nicolas Mounier, et al.
CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte.
J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25(7):787-92.

Thierry Lamy, Gandhi Damaj, Pierre Soubeyran, et al.
R-CHOP 14 with or without radiotherapy in nonbulky limited-stage diffuse large B-cell lymphoma.
Blood. 2018 Jan 11;131(2):174-181.

Poeschel V, Held G, Ziepert M, et al.
Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis (FLYER): a randomised, phase 3, non-inferiority trial.
Lancet. 2020 Dec 21;394(10216):2271-2281.

造血器腫瘍診療ガイドライン

NCCN Guidelines


びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 (DLBCL) 診断と治療の概要に戻る

 

© 2021 Cwiz Hematology