多発性骨髄腫 (MM) 初回治療後の維持療法と経過観察

2020-01-28

多発性骨髄腫 HE high

 

多発性骨髄腫(MM)の初回治療と効果判定を終了したら、維持療法もしくは経過観察を行います。

効果判定で奏効が乏しい場合は、難治性として再発多発性骨髄腫と同様の治療を行います。

移植症例では最良部分奏効(VGPR)達成、移植しない症例では部分奏効(PR)の達成が最初の奏効目標の目安です。

本項では、初回治療後の維持療法について解説します。

文献やガイドラインを参照しつつ解説しますが、結果の解釈が専門家間でも分かれるところであるため、推奨も弱いものとなります。

 

多発性骨髄腫の初回自家造血幹細胞移植後のレナリドミド維持療法

初回治療で自家造血幹細胞移植を行った症例で、レナリドミド(商品名:レブラミド)を維持療法として用いたら、生存期間の改善があるのかどうか比較するために複数の大規模ランダム化臨床試験が行われました。

 

2012年に自家造血幹細胞移植後にレナリドミド維持療法偽薬かで割り付けたランダム化臨床試験の結果が出版されました(N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1782-91)。この臨床試験はレナリドミド未使用の症例で行われました。

結果、無増悪生存期間の中央値は偽薬群で23か月であったのに対して、レナリドミド維持療法群では41か月と統計学的にも明らかに良好でした(下図)。

多発性骨髄腫 自家移植後 レナリドミド維持療法 vs 偽薬 IFM PFS

最も重要な全生存期間については、4年推定全生存期間は偽薬群で75%, レナリドミド維持療法群で73%であり有意な違いはありませんでした(下図)。

多発性骨髄腫 自家移植後 レナリドミド維持療法 vs 偽薬 IFM OS

長期的な生存に有意な違いがないのであれば、有害事象が少ないほうが良いです。

この試験ではレナリドミド維持療法群のほうが明らかに好中球減少、血小板減少が多くみられました。また重症感染症はレナリドミド維持療法群で偽薬群の2倍以上多くみられました。重症な血栓塞栓症もレナリドミド維持療法群で明らかに増加します。

大腸がんや悪性リンパ腫などの多発性骨髄腫ではない悪性腫瘍もレナリドミド維持療法群で偽薬群の倍以上の年間発症率となってしまいました。

 

同時期に同様の大規模ランダム化臨床試験の結果が報告されています(N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1770-81)。この臨床試験は約3分の1の症例でレナリドミド使用歴がありました。自家造血幹細胞移植後にレナリドミド維持療法群偽薬群にランダム化して割り付けています。

この臨床試験では、長期報告で全生存期間の中央値は偽薬群で84.1か月であったのに対して、レナリドミド維持療法群は113.8か月と統計学的にも明らかにレナリドミド維持療法群のほうが良好でした(下図 Lancet Haematol. 2017 Sep;4(9):e431-e442)。

多発性骨髄腫 自家移植後 レナリドミド維持療法 vs 偽薬 CALGB OS

この試験でもレナリドミド維持療法群のほうが明らかに好中球減少、血小板減少が多くみられました。多発性骨髄腫ではない悪性腫瘍の発生も明らかに多くみられました

 

2014年にレナリドミド維持療法の有無で比較したランダム化臨床試験の結果が報告されました。この臨床試験では全例でレナリドミドを使用歴があり、さらに約半数が自家移植後の症例でした(N Engl J Med. 2014 Sep 4;371(10):895-905)。

無増悪生存期間は明らかにレナリドミド維持療法群のほうが良好でしたが、全生存期間の差はありませんでした(下図 左:無増悪生存率 右:全生存率)。

多発性骨髄腫 Rd → ASCT or MPR → レナリドミド維持療法 PFS OS

好中球減少、皮膚障害などの有害事象は明らかにレナリドミド維持療法で増加しました。

 

さらに2020年にレナリドミドの維持療法についての大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(Leukemia. 2020 Jul;34(7):1853-1865)。

この臨床試験では、ボルテゾミブを含む化学療法後に自家移植を行いレナリドミドで地固め療法を行った後に、レナリドミドを2年間内服する群CRに到達したらレナリドミドを終了する群にランダム化して比較しました。

結果、維持療法開始からの無増悪生存期間と全生存期間は両群で統計学的な有意な差はありませんでした(下図 左:無増悪生存 右:全生存)。

多発性骨髄腫 維持療法 LEN 2y vs LEN CR, PFS and OS

有害事象は長期内服しているためか、2年間内服する群のほうが多くみられました。特に重症感染症は統計学的にも明らかに増加しましたこの臨床試験では二次発がんの頻度に有意な差はありませんでした。

 

2020年にレナリドミド維持療法の投与量を比較するランダム化臨床試験の結果が出版されました(Clin Cancer Res. 2020 Nov 15;26(22):5879-5886).

この臨床試験では、自家移植を行ってからレナリドミドで地固め療法を6サイクル行った後に、レナリドミド維持療法25mg5mgでランダム化して比較しました。

25mgの群では血球減少などにより減量が必要な症例も多く、投与量の中央値は14.5mgとなりました。一方で5mg群の投与量の中央値は5mgでした。

結果、sCR到達率は25mg群で36%であったのに対して5mgでは23%となりましたが、統計学的な差はありませんでした(p=0.08).

無増悪生存期間の中央値は25mg群で44.8か月であったのに対して5mgでは33.0か月と統計学的にも明らかに25mg群のほうが良好でした(下図, HR 0.65, 95%CI 0.44-0.97, p=0.032, Clin Cancer Res. 2020 Nov 15;26(22):5879-5886).

多発性骨髄腫 自家移植後 レナリドミド維持療法 投与量別 PFS

 

しかしながら全生存率は4年時点で, 25mg群で79%、5mg群で67%であり、有意な差はありませんでした(HR 0.66, 95%CI 0.37-1.18, p=0.16).

多発性骨髄腫 自家移植後 レナリドミド維持療法 投与量別 OS

 

 

以上から、自家移植後のレナリドミド維持療法は, 無増悪生存期間を延長させることができます全生存期間については延長させる可能性はあるが再現できるわけではないといえます。

レナリドミド維持療法により感染症や血栓塞栓症など有害事象の頻度は明らかに増加します。さらには悪性腫瘍を発症する可能性も明らかに増加します。コストもかかります。

レナリドミド維持療法については、必須というわけではありません。どちらでもよいと考えられます。

ただし無増悪生存期間を延長することを目標にレナリドミド維持療法を行う場合は不要な減量を行わないほうが良いです。

 

2020年12月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、自家移植後のレナリドミド維持療法を推奨しています(カテゴリー1)。ただし維持療法開始前に効果と二次発がんの可能性についてよく相談することとしています(特に自家移植後の場合)。

日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでは、自家移植後のレナリドミド維持療法については弱い推奨(カテゴリー2A)です。

 

多発性骨髄腫 非移植症例の初回治療後レナリドミド維持療法

では、自家造血幹細胞移植を行わない場合レナリドミド維持療法の生存率への効果はどのくらいあるのでしょうか。

 

このことについても、2012年に大規模ランダム化臨床試験の結果が報告されています(N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1759-69)。

この試験では、自家移植の適応とならない症例を対象とし、MP(メルファラン・プレドニゾン)療法とそれにレナリドミドを加えたMPR療法をランダム化して比較しました。

MPR療法群は、レナリドミド維持療法を行う群(MPR-R群)行わない群(MPR群)にランダム化されています。

結果、無増悪生存期間の中央値はMP療法群で13か月、MPR療法群で14か月、MPR-R群で31か月でした。レナリドミドをMP療法に加えても無増悪生存期間は延長していませんが、レナリドミド維持療法を行うと無増悪生存期間は統計学的に明らかに延長しました(下図).

多発性骨髄腫 MPR vs MPR-R vs MP PFS

なお、最良部分奏効(VGPR)の達成率はMPR-R群で33%, MPR群で33%, MP群で13%とレナリドミドの奏効への効果は明らかにみられていました(p<0.001).

全生存期間については、3群とも明らかな差はありませんでした(下図)。

多発性骨髄腫 MPR vs MPR-R vs MP OS

 

2014年には、MPT療法(メルファラン・プレドニゾン・サリドマイド)Rd療法(レナリドミド・デキサメタゾン)を比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(N Engl J Med. 2014 Sep 4;371(10):906-17)。

Rd療法群は72週間で終了する群(Rd72週群)と、再発するまでずっとRd療法を継続する群(Rd継続群)にランダム化されています。いずれも自家移植を行わない症例でした。

1500名以上集めたかなり大規模な臨床試験です。FIRST試験と名付けられていました。

2018年には5年以上の長期追跡による最終結果報告が行われています(Blood. 2018 Jan 18;131(3):301-310).

結果、無増悪生存期間は中央値でMPT群が21.9か月、Rd72週群が21.0か月、Rd継続群が26.0か月と、統計学的にも明らかにRd継続群が最も良好でした(下図)。MPT群とRd72週群はほとんど差はありませんでした。

FIRST Rd18 vs Rd vs MPT PFS

なお、完全奏効率はMPT群で12%, Rd72週群で20%, Rd継続群で22%と奏効の差はみられています。

そして最も重要な全生存期間についてですが、中央値でMPT群が49.1か月、Rd72週群が62.3か月、Rd継続群が59.1か月と、統計学的にも明らかにRd継続もしくはRd72週群がMPT群よりも良好でした(下図)。Rd72週群とRd継続群とでは有意な差はありませんでした。

FIRST Rd18 vs Rd vs MPT OS

自家移植を行っていない症例では、レナリドミドによる二次発がんの増加はみられませんでした。

重症感染症血栓塞栓症のリスクはRd継続により上昇しました。またデキサメタゾンによると考えられる白内障の増加がみられました。

 

以上から、自家移植を行っていない症例のレナリドミド維持療法は、無増悪生存期間を延長させることができますが、全生存期間の延長については明らかではありません。レナリドミド維持療法により有害事象は明らかに増加します。治療の費用もかかります。

自家移植を行っていない症例のレナリドミド維持療法(あるいはRd維持療法)については推奨しません。

 

しかしながら、2020年12月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、自家移植を行っていない症例のレナリドミド維持療法については自家移植症例の解析結果も考慮して推奨(カテゴリー1)となっています。

日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでは、自家移植を行っていない症例のレナリドミド維持療法については推奨されてはいません。行う場合は臨床試験の範疇で行うこととしています。

 

おなじ臨床試験の結果に基づく推奨であっても、ガイドライン間で乖離があるというのはしばしばあります。これは臨床試験の結果の解釈が専門家間でも異なるためです。

 

多発性骨髄腫 その他の薬剤による維持療法

サリドマイド(商品名:サレド)による自家移植後維持療法について2013年に大規模ランダム化臨床試験の結果が報告されています(Blood. 2013 Feb 28;121(9):1517-23). サリドマイドとプレドニゾンで維持療法を行う群と、経過観察群にランダム化して比較しました。

結果、無増悪生存期間はサリドマイド維持療法群のほうが経過観察群よりも、統計学的にも明らかに良好でした(下図)。

多発性骨髄腫 サリドマイド維持療法 PFS

しかしながら、全生存期間の延長は確認できませんでした(下図)。

多発性骨髄腫 サリドマイド維持療法 OS

血栓塞栓症などの有害事象はサリドマイド維持療法群で明らかに多くみられました。

 

2013年にはボルテゾミブ(商品名:ベルケイド)による自家移植後維持療法についてランダム化臨床試験の結果が出版されています(Blood. 2013 Jun;121(23):4647-54)。

この試験では、自家移植後にボルテゾミブ維持療法を行う群と、経過観察のみの群で比較しています。初回化学療法にボルテゾミブは全例で含まれていません。

結果、無増悪生存期間はボルテゾミブ維持療法群のほうが経過観察群よりも、統計学的にも明らかに良好でした(下図)。

多発性骨髄腫 ボルテゾミブ維持療法 PFS

しかし全生存期間の延長は確認できませんでした(下図)。

多発性骨髄腫 ボルテゾミブ維持療法 OS

そして、重症な末梢神経障害がボルテゾミブ維持療法群で明らかに多くみられました。

 

2017年には、ボルテゾミブとサリドマイドを組み合わせて維持療法を行った大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました。自家移植後の症例で、ボルテゾミブ+サリドマイド維持療法群サリドマイド維持療法群インターフェロン維持療法群の3群にランダム化しました。

結果、無増悪生存期間はボルテゾミブ+サリドマイド維持療法群が最もよく、サリドマイド維持療法群、インターフェロン維持療法群と続きました。この差は統計学的にも明らかでした(下図)。

多発性骨髄腫 VT維持療法 PFS

しかし全生存期間の延長は確認できませんでした(下図)。

多発性骨髄腫 VT維持療法 OS

重症な末梢神経障害はサリドマイド群やボルテゾミブ・サリドマイド群で明らかに多くみられました。

 

2019年に、イキサゾミブ(商品名:ニンラーロ)による自家移植後維持療法の大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(Lancet. 2019 Jan 19;393(10168):253-264)。

イキサゾミブ維持療法群偽薬群で比較しました。

結果、無増悪生存期間はイキサゾミブ維持療法群のほうが偽薬群よりも、統計学的にも明らかに良好でした(下図)。

多発性骨髄腫 イキサゾミブ維持療法 PFS

出版時点では生存期間についてはまだほとんどわかっていません

重症な感染症や下痢などの有害事象はイキサゾミブ群のほうが明らかに多くみられました。

 

2020年にはイキサゾミブ(商品名:ニンラーロ)による自家移植非適応の症例の維持療法の大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(J Clin Oncol. 2020 Oct 6;JCO2002060)。

この臨床試験(TOURMALINE-MM4試験)でも、イキサゾミブ維持療法群偽薬群で比較しました。

結果、無増悪生存期間はイキサゾミブ維持療法群で17.4か月、偽薬群では9.4か月と, 統計学的にも明らかにイキサゾミブ維持療法群のほうが良好でした(下図, HR 0.659, 95%CI 0.542-0.801, p<0.001)。

TOURMALINE-MM4 イキサゾミブ vs 偽薬 無増悪生存率

しかしながら、出版時点では生存期間についてはまだほとんどわかっていません

悪心・嘔吐や下痢などの有害事象はイキサゾミブ群のほうが明らかに多くみられました。

 

 

上記より、サリドマイド、ボルテゾミブ、イキサゾミブによる維持療法は、無増悪生存期間の延長は可能ですが、全生存期間の延長は明らかではありません有害事象の頻度や費用は維持療法のほうが悪いことは明らかです。

レナリドミドではない薬剤による維持療法は推奨しません。そもそもレナリドミドによる維持療法の全生存期間への効果も疑わしいところがあります。

 

2020年9月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、移植後のイキサゾミブ維持療法が強い推奨(カテゴリー1)となっています。サリドマイド維持療法は推奨に入っていません。ボルテゾミブ維持療法は弱い推奨です。

日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでは、サリドマイド、ボルテゾミブは弱い推奨です。イキサゾミブ維持療法についての記載はまだありません。

 

なお、自家移植後の地固め療法(例えばVRd療法後に自家移植をしてから、VRd療法による地固め療法)を維持療法や経過観察の前に行っても、無増悪生存期間は延びますが、全生存期間は延長しないため推奨はしません。

臨床試験では地固め療法を行っていることが多く、移植前初回化学療法が3~4コースくらいであれば移植後に追加してもよいともいえますが、必ずしも追加しなくてもよいです。

地固め療法については2020年12月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)でも日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでも推奨されてはいません。

 

注意点として維持療法もしくは経過観察のどちらであってもゾレドロン酸(商品名:ゾメタ)などは少なくとも2年間継続してください。

毎月の投与です。生存期間を延長するだけでなく、再発してしまった時の骨の痛みや骨折が発生する確率を低下させることができます。

通院のときはM蛋白などのチェックを行ってください。経過観察を選択した場合は免疫グロブリンがIgG、IgA、IgMともに上昇していきます。免疫グロブリンの値だけで再発を確定することはできません。蛋白電気泳動の波形とM蛋白定量を行ってください。

遊離軽鎖(フリーライトチェーン)の測定も推奨します。再発時に免疫グロブリンは増加しないのに軽鎖だけが増えてくることがあります。

 

まとめ 多発性骨髄腫の初回治療後の維持療法と経過観察

自家移植後のレナリドミド維持療法は無増悪生存期間を延長させることができます。全生存期間ものびるかもしれません。レナリドミド維持療法により感染症や血栓塞栓症など有害事象の頻度や、悪性腫瘍発症率が明らかに増加します。

自家移植を行っていない症例のレナリドミド維持療法は無増悪生存期間を延長させますが全生存期間の延長はみられません。レナリドミド維持療法により有害事象は明らかに増加します。

●サリドマイド、ボルテゾミブ、イキサゾミブなどによる維持療法は無増悪生存期間を延長させますが全生存期間の延長はみられていません。有害事象の頻度は明らかに増加します。レナリドミドではない薬剤による維持療法は推奨しません。

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