多発性骨髄腫(MM)の初回治療としての自家造血幹細胞移植

2020-01-11

多発性骨髄腫 MPR vs ASCT

 

多発性骨髄腫(MM)の化学療法にならぶ最も有効な治療は「自家造血幹細胞移植」です。

本項では、この自家造血幹細胞移植の有効性について解説します。

自家造血幹細胞移植がどのくらい奏効し生存を改善させるのか、移植はどのように行うのが良いのかについて、国外の文献、国内と国外のガイドラインを参照にしつつ説明します。

自家造血幹細胞移植は非常に重要な治療ですが、大量抗がん剤を使用するため副作用も初回化学療法より強いです。なぜ「自家造血幹細胞移植」を行うのか、よく理解いただくことが大切です。

 

多発性骨髄腫に対する初回化学療法後の自家造血幹細胞移植の効果

多発性骨髄腫(MM)に対する、通常量の抗がん剤化学療法(MP療法やVAD療法など)はあまり奏効しないことは以前よりわかっていました。

1980年代に自家造血幹細胞移植を行うと奏効率が大きく上昇することが報告されはじめました。

そして1996年に大規模ランダム化臨床試験の結果が報告されました(N Engl J Med. 1996 Jul 11;335(2):91-7)。

多発性骨髄腫に対して、通常量抗がん剤化学療法のみで治療する群通常量抗がん剤化学療法後に自家造血幹細胞移植で治療する群にランダム化して比較しました。このときの自家造血幹細胞移植は、全身放射線照射と大量メルファランという抗がん剤を用いて行いました。

当時は通常量抗がん剤化学療法の奏効が乏しかったこともあり、約25%は自家造血幹細胞移植まで行うことができませんでした。

全奏効率は通常量抗がん剤化学療法のみで治療する群で57%, 通常量抗がん剤化学療法後に自家造血幹細胞移植で治療する群で81%でした。

完全奏効率は通常量抗がん剤化学療法群で5%, 自家移植群で22%でした。

奏効率は統計学的にも明らかに自家移植群で良好でした(p<0.001).

5年全生存率は、通常量抗がん剤化学療法群で12%であったのに対して、自家移植群では52%と、統計学的にも明らかに自家移植群で良好でした(下図、p=0.03).

多発性骨髄腫 通常抗がん剤 vs 自家造血幹細胞移植 全生存

全生存期間の差は約30か月ごろからみられています。短期的な生存率に差はほとんどありません

 

2003年にもっと大規模に同様のランダム化臨床試験を行った結果が出版されました(N Engl J Med. 2003 May 8;348(19):1875-83.).

1996年の報告の約2倍の症例数で、通常量抗がん剤化学療法のみで治療する群通常量抗がん剤化学療法後に自家造血幹細胞移植で治療する群にランダム化して比較しました。

全奏効率は、通常量抗がん剤化学療法群で48%, 自家造血幹細胞移植群で86%でした。完全奏効率は、通常量抗がん剤化学療法群で8%, 自家造血幹細胞移植群で44%でした。

自家移植群のほうが通常量抗がん剤化学療法よりも、統計学的にも明らかに高い奏効となりました(p<0.001).

無増悪生存期間は中央値で、通常化学療法群で19.6か月であるのに対して、自家移植群は31.6か月と明らかに良好でした(下図、p<0.001)。

多発性骨髄腫 通常抗がん剤 vs MEL200自家造血幹細胞移植 PFS

最も重要な全生存期間は中央値で、通常化学療法群で42.3か月であるのに対して、自家移植群は54.1か月明らかに良好でした(下図、p=0.04)。

多発性骨髄腫 通常抗がん剤 vs MEL200自家造血幹細胞移植 全生存

この臨床試験での全生存期間は約12か月ごろから差がみられます。短期的には差は出ていません。規模を大きくしても再現性を伴って自家造血幹細胞移植は全生存率を改善しています

 

自家造血幹細胞移植の有効性はレナリドミドが初回化学療法で使用されるようになってからも変わりはありませんでした。

2015年にRd療法後に自家移植を行うか行わないかで比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が複数出ています(Lancet Oncol. 2015 Dec;16(16):1617-29, N Engl J Med. 2014 Sep 4;371(10):895-905. )。

やはり結果は無増悪生存期間・全生存期間ともに統計学的にも明らかに自家移植群のほうが良好でした(下図、左:無増悪生存期間、右:全生存期間, N Engl J Med. 2014 Sep 4;371(10):895-905. )。

多発性骨髄腫 MPR vs ASCT

 

 

では、VRd療法で初回化学療法を行った場合はどうでしょうか?

2017年にVRd療法後に自家移植を行うかどうかで比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されています(N Engl J Med. 2017 Apr 6;376(14):1311-1320)。

VRd療法により奏効率は以前より大きく上昇していますが、それでも完全奏効率は自家移植を行う群で59%、自家移植を行わない群で48%と、自家移植を行ったほうが明らかに完全奏効率が高い結果でした(P=0.03).

無増悪生存期間は中央値で、自家移植群で50か月、自家移植を行わない群で36か月と、こちらも自家移植を行ったほうが良好でした(下図).

多発性骨髄腫 VRd + ASCT vs VRd PFS

ただし、この臨床試験では44か月時点で全生存期間に差はみられていません(下図).

多発性骨髄腫 VRd + ASCT vs VRd OS

このあと差がついてくるかどうかはまだ不明です。自家造血幹細胞移植の臨床試験では短期的には生存率に差がでない可能性があります。

 

以上より、多発性骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植は行ったほうが行わないよりも、奏効率、無増悪生存率、全生存率のいずれも改善があると言えます。VRd療法の場合でも、すでに奏効率、無増悪生存率の改善がみられているため、自家造血幹細胞移植をしなくてもよいという理由にはなりません。

多発性骨髄腫に対して初回化学療法に加えて自家造血幹細胞移植を行うことを推奨します

2020年12月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)でも、日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでも、自家造血幹細胞移植を強く(カテゴリー1)推奨しています。

 

多発性骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植の前処置

自家造血幹細胞移植の際には移植前処置(いしょくぜんしょち)という大量抗がん剤(および全身放射線照射)を行います。自家造血幹細胞移植の前処置はかなり強力で、血球減少が著しく発生します。そして正常な血球の回復を助けるために自分の造血幹細胞を移植します

移植前処置にはいろいろなものがありますが、多発性骨髄腫に対してどのような移植前処置がよいのかについて臨床試験が行われてきました。

 

2002年に出版された大規模ランダム化臨床試験では、当時の主流な移植前処置である「大量メルファラン 140 mg/m2 +全身放射線照射 8グレイ」と新しい前処置である「大量メルファラン 200 mg/m2」を比較しました(Blood. 2002 Feb 1;99(3):731-5)。

自家造血幹細胞移植を行う前に初回化学療法として両群ともVAD療法を3サイクル行いました。実際に移植を行うことができたのは96%の症例です。

結果、全奏効率は「大量メルファラン 140 mg/m2 +全身放射線照射 8グレイ」で89%, 「大量メルファラン 200 mg/m2」で94%でした。

完全奏効率は「大量メルファラン 140 mg/m2 +全身放射線照射 8グレイ」で29%, 「大量メルファラン 200 mg/m2」で35%でした。

いずれも統計学的には有意な差はありませんでした(下図).

重症な口腔粘膜障害や致命的な合併症は「大量メルファラン 140 mg/m2 +全身放射線照射 8グレイ」に多くみられました。

多発性骨髄腫 MEL200 vs MEL140 + TBI 8Gy Response

移植からの無増悪生存期間は両群とも同じような結果でした(下図, p=0.6)

多発性骨髄腫 MEL200 vs MEL140 + TBI 8Gy EFS

ところが全生存期間には差がみられました「大量メルファラン 200 mg/m2」のほうが良好だったのです。20か月後くらいから差は顕著になります(下図, p=0.05)。

多発性骨髄腫 MEL200 vs MEL140 + TBI 8Gy OS

移植前処置に伴う有害事象が長期的な生存に影響した可能性が考えられます。

移植前処置は「大量メルファラン 200 mg/m2」のほうが「大量メルファラン 140 mg/m2 +全身放射線照射 8グレイ」よりもよいと言えます。

 

「大量メルファラン 200 mg/m2」に抗がん剤をさらに追加した場合はどうでしょうか?

2005年に報告されたランダム化臨床試験では、「大量メルファラン 200 mg/m2」「大量メルファラン 200 mg/m2 + イダルビシン + シクロホスファミド」を比較しました(Br J Haematol. 2005 Aug;130(4):588-94)。

しかしこの臨床試験は開始して早期に試験中止となりました。

「大量メルファラン 200 mg/m2 + イダルビシン + シクロホスファミド」の移植による死亡率が20%とあまりにも高かったためです(「大量メルファラン 200 mg/m2」の移植による死亡率は0%)。

「大量メルファラン 200 mg/m2」に抗がん剤を追加しても、有害事象が増えるだけで、生存率を改善するとは言えません

 

以降も「大量メルファラン 200 mg/m2」より生存が上回る移植前処置はありません。

 

2019年にも「大量メルファラン 200 mg/m2」と「大量メルファラン 140 mg/m2 + ブスルファン静脈投与」を比較した大規模ランダム化臨床試験の結果が出版され、無増悪生存期間の延長がみられていますが、有害事象も増えています(Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e266-e275)。全生存期間についてはまだ不明です。

 

自家造血幹細胞移植に年齢の制限はありません。70歳を超えていても全身状態や臓器状態が良ければ自家造血幹細胞移植の適応です。

アメリカの後ろ向き研究の結果が2020年に出版されました(Cancer. 2020 Dec 1;126(23):5077-5087)。

アメリカでの自家移植症例約16000人の解析結果です。70歳以上の症例だけでなく、80歳以上でも全身状態がよければ自家造血幹細胞移植を行っています。

高齢者は高齢という理由からか移植前処置のメルファランを140 mg/m²に減量した症例が約6割にみられました。

移植前処置を減量せずメルファラン200 mg/m²で行ったほうが、生存率が良いことは上記の結果から言えるのですが、この研究ではたとえ高齢者でもメルファラン200 mg/m²だと若年者と比べて生存率が低下するわけではないことが指摘されました(下図)。

多発性骨髄腫 メルファラン 200 年齢別全生存率

特に医学的根拠のないメルファランの減量は移植の効果を下げるだけです。

たとえ高齢であったとしても、自家移植の適応外ではないだけでなく、移植前処置の減量も必要ないと言えます。

 

 

多発性骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植の前処置は「大量メルファラン 200 mg/m2」を推奨します

注意点として、臨床試験で効果の証明されている「大量メルファラン 200 mg/m2」の投与方法は移植前々日に30分で投与することです。

メルファラン(商品名:アルケラン)の半減期は非常に短く、最大血中濃度を低下させると効果が下がる可能性があります。

2日間などに分割して投与すると治療効果はおそらく低下します。日本では、昔から行っている治療であるせいか、投与方法が施設によってかなり異なります。

重要な治療なので「大量メルファラン 200 mg/m2」は移植前々日に30分で投与することを推奨します

 

多発性骨髄腫への2回連続自家造血幹細胞移植(タンデム自家移植)

自家造血幹細胞移植の有効性がわかってから、さらに治療効果を上昇させることを目的として、自家造血幹細胞移植を行ったあとに数か月して再度自家造血幹細胞移植を行う「タンデム自家造血幹細胞移植」という治療方法が考えられるようになりました。

 

2003年に「自家造血幹細胞移植1回」「タンデム自家造血幹細胞移植」を比較する大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(N Engl J Med. 2003 Dec 25;349(26):2495-502)。

両群とも初回化学療法はVAD療法であった時代です。治療を完遂できたのは約80%です。

結果、全奏効率は「自家造血幹細胞移植1回」で84%, 「タンデム自家造血幹細胞移植」で88%でした。統計学的に有意な差はありませんでした(p=0.10)

無増悪生存期間の中央値は、「自家造血幹細胞移植1回」群では25か月でしたが、「タンデム自家造血幹細胞移植」群では30か月でした。統計学的にも明らかな延長でした(下図、p=0.03).

多発性骨髄腫 タンデム vs シングル 自家造血幹細胞移植 EFS

全生存期間の中央値は、「自家造血幹細胞移植1回」群では48か月であったのに対して、「タンデム自家造血幹細胞移植」群では58か月と、統計学的にも明らかに改善がみられました(下図, p=0.01)。

多発性骨髄腫 タンデム vs シングル 自家造血幹細胞移植 OS

この全生存期間の改善は、1回目の移植で最良部分奏効(VGPR)や完全奏効(CR)に到達した症例でははっきりしませんでしたが、1回目の移植で奏効が最良部分奏効(VGPR)未満であった症例ではタンデム自家移植により顕著な改善がみられました(下図 左:VGPR到達 右:VGPR未到達)。

多発性骨髄腫 タンデム VGPR or not OS

1回目の自家造血幹細胞移植でVGPRに到達しない症例に対しては、タンデム自家移植は自家移植1回よりも生存期間を改善すると考えられました。

 

以降タンデム自家移植の臨床試験が続きました。

2007年に「自家造血幹細胞移植1回」「タンデム自家造血幹細胞移植」を比較する大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2434-41).

このときもまだVAD療法を行っていた時代です。

無増悪生存期間の中央値は、「自家造血幹細胞移植1回」群では24か月でしたが、「タンデム自家造血幹細胞移植」群では42か月でした。統計学的にも明らかな延長でした(下図、p<0.001).

多発性骨髄腫 MEL200 vs MEL200 BuMEL 自家造血幹細胞移植 RFS

しかし全生存期間の中央値は、「自家造血幹細胞移植1回」群では65か月、「タンデム自家造血幹細胞移植」群では71か月でした。統計学的な有意差はありませんでした(p=0.90).

しかも初回移植で奏効が良好であった症例を除いても、全生存期間の統計学的に有意な差はみられませんでした(下図, p=0.10)

多発性骨髄腫 MEL200 vs MEL200 BuMEL nCRを除く症例 OS

ほとんど同じ臨床試験であるにもかかわらず、再現性が認められないのです。

 

2016年に「自家造血幹細胞移植1回」「タンデム自家造血幹細胞移植」を比較する大規模ランダム化臨床試験の10年を超える長期追跡の結果が出版されました(GMMG-HD2試験, Br J Haematol. 2016 Jun;173(5):731-41).

結果は無増悪生存期間も全生存期間も同等であるというものでした(下図 全生存期間).

多発性骨髄腫 GMMG-HD2 タンデム vs シングル 自家造血幹細胞移植 OS

ほとんど同じ臨床試験であるにもかかわらず、やはり再現性がないのです。

「タンデム自家造血幹細胞移植」を全例に行うことは推奨しません「タンデム自家造血幹細胞移植」を行ってもよい症例は、1回目の自家移植が奏効したけれども最良部分奏効(VGPR)には到達しなかった症例のみです。

ボルテゾミブなどが登場してからは、そのような症例はかなり限定されるようになっています。

 

2019年にボルテゾミブやレナリドミドで初回治療を行う時代の、「自家造血幹細胞移植1回」「タンデム自家造血幹細胞移植」を比較する大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):589-597)。

半数以上はVRd療法で、90%以上はボルテゾミブレナリドミドの少なくともいずれかで初回化学療法を行っていました。

結果、無増悪生存期間も全生存期間もほとんど変わりありませんでした。

 

2020年12月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)でも、日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでも、タンデム自家移植を行うことは特別の場合でしか推奨していません。

アメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では1回目の自家造血幹細胞移植でVGPRに到達しなかった症例でのみ選択可能としています。

 

次項では、多発性骨髄腫に対する同種造血幹細胞移植について解説します。

Multiple myeloma Bone marrow biopsy CD138
多発性骨髄腫(MM) 初回治療での同種造血幹細胞移植

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まとめ 多発性骨髄腫の初回治療としての自家造血幹細胞移植

● 多発性骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植は奏効率、無増悪生存率、全生存率のいずれも改善させます。初回化学療法に加えて自家造血幹細胞移植を行うことを推奨します。

● 多発性骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植の前処置は「大量メルファラン 200 mg/m2」を推奨します。大量メルファランは移植前々日に30分で投与することを推奨します。

● 「タンデム自家造血幹細胞移植」を全例に行うことは推奨しません。タンデム自家造血幹細胞移植を行ってもよい症例は、1回目の自家移植が奏効したけれども最良部分奏効(VGPR)には到達しなかった症例のみです。

参考文献

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High-dose idarubicin, cyclophosphamide and melphalan as conditioning for autologous stem cell transplantation increases treatment-related mortality in patients with multiple myeloma: results of a randomised study.
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Autologous Transplantation, Consolidation, and Maintenance Therapy in Multiple Myeloma: Results of the BMT CTN 0702 Trial.
J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):589-597.

NCCNガイドライン(NCCN Guidelines)

2018年造血器腫瘍診療ガイドライン

 

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