多発性骨髄腫(MM)の初回化学療法の投与の注意点、支持療法

2020-01-08

Myeloma cells, cell block

 

多発性骨髄腫(MM)の治療は年々より良いものに変わっています。新しい治療は次から次へと登場しています。「多発性骨髄腫(MM)の初回治療 新規薬剤を用いた化学療法」では2020年12月時点で最も有効と考えられる多発性骨髄腫の初回治療の薬剤の組み合わせについて解説しています。

本項では、その薬剤の組み合わせによる治療の実際について解説します。

最も良い組み合わせを用いても、それによる治療をサポートする医療もまた非常に重要で、サポートする医療がなければ、せっかくのベストな組み合わせを用いても、生存率に悪影響がでます。

本項では初回化学療法の投与スケジュール、注意点、および初回化学療法をサポートする医療(支持療法)について解説します。

前項「多発性骨髄腫(MM)の初回治療 新規薬剤を用いた化学療法」と合わせてご理解いただき、有害事象に注意しながら治療を行っていきましょう。

 

多発性骨髄腫の初回化学療法 VRd療法

VRd(ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾン)療法は、2020年12月時点で初回治療として広く使用されている化学療法です。自家移植を行う場合も、そうでない場合もよく使用されます。

いくつかの投与方法がありますが、初回治療として無増悪生存期間にも全生存期間にも明らかな有効性が示されている代表的な投与方法を本項では記載します(Lancet. 2017 Feb 4;389(10068):519-527)。

VRd療法2 スケジュール SWOG S0777

VRd療法は3週間で1サイクルの治療法です(上図)。

ボルテゾミブ(商品名:ベルケイド)は第1週と第2週に週2回の皮下注射を行い、第3週の投与はありません。

レナリドミド(商品名:レブラミド)14日間内服し、7日間休薬します。

デキサメタゾン(商品名:レナデックス)ボルテゾミブの投与日とその翌日のみ内服します。

 

自家造血幹細胞移植を行う場合は4~6サイクル終了した時点で移植を行います。移植後に数サイクル追加します。それ以上は幹細胞採取に影響を及ぼす可能性があります。

自家造血幹細胞移植を行わない場合は、9サイクル行います。

 

腎機能が低下している場合は、レナリドミドの減量が必要です。透析症例でも投与は可能ですが、透析日は透析終了以降に内服してください。

肝機能が低下している場合は、ボルテゾミブの減量が必要です。

 

特に理由のない減量は推奨しません。臨床試験通りの効果が期待できなくなる可能性があります。

たとえばボルテゾミブの投与を週1回に減量した場合に同等の効果を維持できるとは限りません。

臨床試験の事後解析の結果では効果はあまり変わらないと考えられました(Blood. 2010 Dec 2;116(23):4745-53)。

しかしながら、2021年に出版された日本でのランダム化臨床試験の結果、週2回投与群の完全奏効(CR)率18.6%、週1回投与群は6.7%でした(Br J Haematol. 2021 Feb;192(3):531-541)。

無増悪生存期間の中央値は、週2回投与群で2.5年であったのに対して週1回投与群では1.4年であり、統計学的にも明らかに週2回投与群のほうが良好でした(下図, HR 1.93, 95%CI 1.09-3.42).

多発性骨髄腫 ボルテゾミブ 週2回 vs 週1回 無増悪生存率

ただし、週2回投与群のほうが末梢神経障害や血球減少も多くなります

全生存率についてはどちらが良いかははっきりしていません(下図)。

多発性骨髄腫 ボルテゾミブ 週2回 vs 週1回 全生存

 

2021年にアメリカの大規模後ろ向き研究の結果も出版されています(Am J Hematol. 2021 Mar 1;96(3):330-337)。

アメリカでは年々、利便性からボルテゾミブは週1回投与が増えていました(下図)。

多発性骨髄腫 ボルテゾミブ 週2回 週1回 割合

2008年から2010年は週2回投与が主流でしたが、2017年には週1回投与が主流になっています。

この間、ボルテゾミブの投与は静脈投与から皮下注射での投与に切り替わっています。

皮下注射での投与では週2回でも週1回でも末梢神経障害の発生率はあまり変わりありませんでした。

無増悪生存率・全生存率にも有意な差はありませんでした。

ただし、奏効のはやさについては週2回投与のほうが数週間ですが明らかに早い結果でした(下図, p=0.01).

多発性骨髄腫 ボルテゾミブ 週2回 vs 週1回 time to best response

ボルテゾミブの週1回への減量が週2回と同等の効果とは言えません。むしろ効果が低下する可能性があります。有害事象の発生率も低下しますが同等性が確認されていない時点では、重要な治療薬であるボルテゾミブの減量は推奨しません

同様に特に根拠のないレナリドミドの減量も推奨しません

 

ボルテゾミブは血中に投与するよりも、皮下注射のほうが副作用の一つである末梢神経障害(しびれや神経痛)が重症化しにくくなります(Lancet Oncol. 2011 May;12(5):431-40)。

皮下注射にしても効果は低下しません(Haematologica. 2012 Dec;97(12):1925-8)。皮下注射したところは発赤したあと、色素沈着がしばらく続きます。

 

デキサメタゾンの内服は週1回よりも、ボルテゾミブの投与日とその翌日を推奨します. 変更すると末梢神経障害が悪化する可能性があります(Br J Haematol. 2017 Sep;178(5):756-763)。

 

多発性骨髄腫の治療中は帯状疱疹を発症しやすくなります。帯状疱疹は「水痘・帯状疱疹ウイルス」の増殖によって起こります。一度発症すると、直ちに治療してもやけどのようなピリピリとした痛みがしばらく続きます。

治療が遅れると帯状疱疹後神経痛といって、痛みが生涯にわたって持続します。この帯状疱疹後神経痛に対する有効な薬は少なく、完全に痛みが取れるわけではありません。

帯状疱疹は発症させないことが重要です。帯状疱疹を起こさないようにするためには、抗ウイルス薬による予防内服を行います。

アシクロビルを帯状疱疹のために内服する場合は、400 mgの内服が1日2回(800 mg/日)必要です。少ない量だと予防効果は乏しいです。バラシクロビルを帯状疱疹のために内服する場合は、500 mgの内服を1日1回です。

 

レナリドミドによる治療中は血栓塞栓症を起こしやすくします。血栓症予防の薬剤を使用してください。もともと血栓症予防の薬剤を内服していないのであれば、アスピリンの内服を推奨します。

アスピリンやレナデックスにより胃炎を起こすことがあるため、プロトンポンプ阻害薬という胃薬の併用も推奨します。

 

ボルテゾミブによる治療中は、緑茶グレープフルーツビタミンCのサプリメントの摂取を控えたほうがよいとされています。これらはボルテゾミブの効果を低下させる可能性が指摘されています。

 

VRd療法で治療していると、血小板数や白血球の中の好中球数が低下するときがあります。

あまりにも低下する場合は、G-CSFという白血球を上昇させる注射を行ったり、あるいはVRd療法を休薬したりする場合があります。

ボルテゾミブを使用していると、しびれやぴりぴりとした痛みなどの末梢神経障害が徐々に生じてくる場合があります。5~10%の症例で重症化します。

ボルテゾミブによる末梢神経障害はあまりに強く生じてしまうと、なかなか改善しません

末梢神経障害がでてきたら重症化する前に減量や中止を行います。ピリピリとした痛みが出始めたり、洋服のボタンの扱いに支障が出始めたりしたらすぐに伝えてください。減量が必要です。

それよりもひどい神経障害がでたら、改善するまで休薬です。

無理に継続すると日常生活に支障が出たまま、それがずっと続きます。

 

レナリドミドを開始して数週間くらいで、皮膚に発疹が生じることがあります。軽度の発疹であればよいのですが、体中に広がってきたら、レナリドミドは改善するまで一時休薬です。

発疹がひどすぎて生命に影響をおよぼすようになることもあります。そうなったらレブラミドは今後も使用禁止です。

スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤(商品名:バクタ)はレナリドミドによる発疹を発生させやすくするため、もし併用していたら中止しておいたほうがよいでしょう。

 

治療中は各サイクルで、末梢神経障害の確認や、採血の確認を行います。妊娠可能な女性の場合は妊娠していないことを尿検査で確認します。甲状腺機能も低下しやすくなるため確認が必要です。

治療効果判定も各サイクルで行うことを推奨します。M蛋白量の測定は必須です。

免疫グロブリンの値をM蛋白量として代用することは推奨しません。効果が良好であるほど、一致しなくなります。血中のM蛋白量は血清蛋白電気泳動(SPEP)で結果を確認してください。極めて重要です。

尿中のM蛋白量測定も診断時と同様に24時間蓄尿で尿蛋白電気泳動(UPEP)で行います。

少し面倒ですが外来通院中でも可能です。効果判定のために重要な検査です。遊離軽鎖(フリーライトチェーン)検査で代用はできません。

 

多発性骨髄腫の初回化学療法 D-VTd療法

D-VTd(ダラツムマブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、デキサメタゾン)療法は、アメリカで承認されて以降2020年12月時点で増えてきている初回化学療法です。日本では今後増えていくと予想されます。

投与方法はCASSIOPEIA試験に従います(Lancet. 2019 Jul 6;394(10192):29-38)。

D-VTd療法 スケジュール CASSIOPEIA

D-VTd療法は4週間で1サイクルの治療法です(上図)。

ダラツムマブ(商品名:ダラザレックス)は、最初の2サイクルまでは毎週です。3サイクルから2週間に1回です。

ボルテゾミブは第1~2週に週2回の皮下注射を行い、第3~4週の投与はありません。

サリドマイド(商品名:サレド)は連日夜に内服します。休薬期間はありません

デキサメタゾンは週2回の内服です。D-VTd療法ではボルテゾミブの投与と関係なく内服しますので注意してください。

 

D-VTd療法は自家造血幹細胞移植を前提とした治療方法です。4サイクル行った後に移植を行い、移植後に2サイクル追加し終了です。もし移植をしないことになったら4~6サイクルで終了となります。

 

ボルテゾミブに関連した注意点は上記のVRd療法と同様です。

サリドマイドもレナリドミドと同様に、血栓症予防の薬剤(アスピリンなど)を内服してください。レナリドミドと違って、しびれなどの末梢神経障害がおこりやすいため、末梢神経障害が日常生活に支障のでる範囲になれば一時休薬し、改善後に減量して再開します。

サリドマイドは腎機能や肝機能による減量はありません。妊娠可能な女性の場合は妊娠していないことを尿検査で確認します。

 

ダラツムマブの投与で問題となるのは、主に初回の「輸注関連反応」と呼ばれるものです。

輸注関連反応というのは、ダラザレックスを投与開始してしばらくすると、約半数の症例で発熱、嘔吐、咳、鼻づまりといった症状がでます。ひどいときにはアナフィラキシーショックや重症な呼吸困難感がでるときがありますが、まれです。

初回投与で大きな問題がなければ、2回目以降は投与時間が短くなります。

 

D-VTd療法はVRd療法よりも感染症を起こしやすくなります。自宅などで発熱したら早めに医療機関を受診してください。

 

VRd療法と同様に、治療効果判定などを各サイクルで行うことを推奨します。

VRd療法もD-VTd療法も、4か月で約90%以上の症例で部分奏効を達成します。IgG型の多発性骨髄腫はM蛋白の半減期が長いので、4か月時点でも多くは完全奏効に到達しません。M蛋白量が徐々に減っていれば心配不要です。

 

多発性骨髄腫の初回化学療法中の支持療法

多発性骨髄腫細胞は骨を溶かすため、骨折などがおこりやすくなります。

骨折を防ぐために骨を強くする薬剤を使用します。

そのうちの一つであるビスホスホネート製剤は以前より骨を強くすることがわかっていました。

 

ビスホスホネート製剤にもいろいろな種類がありますが、2010年に多発性骨髄腫症例に対するビスホスホネート製剤同士の大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました(Lancet. 2010 Dec 11;376(9757):1989-99).

この臨床試験では、クロドロン酸ゾレドロン酸を比較しました。

結果、ゾレドロン酸のほうがクロドロン酸よりも全生存率が統計学的にも明らかに良好でした(下図)。

多発性骨髄腫 ゾレドロン酸 vs クロドロン酸 全生存

さらに、骨病変が治療開始前にあってもなくても、ゾレドロン酸のほうが統計学的にも明らかに骨折や新規溶骨病変などの発生を減少させました(下図 Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):743-52)。

多発性骨髄腫 ゾレドロン酸 vs クロドロン酸 骨イベント

ただしゾレドロン酸の投与では顎骨壊死が4%くらいにみられました。顎骨壊死はあごの骨の一部が壊死する現象で、かなり強い痛みを伴います。

 

2018年にゾレドロン酸デノスマブを比較する大規模ランダム化臨床試験の結果が出版されました。非劣性を明らかにする目的のこの試験では、骨折などのイベント発生率は同等でした(Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):370-381)。生存もどちらがよいとは言えませんでした。

ただしゾレドロン酸のほうがやや腎機能障害が多く、また一方でデノスマブのほうが低カルシウム血症と顎骨壊死がやや多くみられました。

 

多発性骨髄腫に対しては、生存率上昇および骨折などの予防のために、ゾレドロン酸(商品名:ゾメタ)を使用することを推奨します。4週間に1回の投与を行い、多発性骨髄腫の再発がなければ2年継続して終了します。

重症な腎機能障害がある場合は、ゾレドロン酸の投与ができません。デノスマブ(商品名:ランマーク)を使用することを推奨します。

 

多発性骨髄腫ではよく脊椎の圧迫骨折が診断時にみられます。圧迫骨折による痛みに対して「椎体形成術」を行っても効果は認められません。

過去に複数のランダム化臨床試験が脊椎圧迫骨折に対して行われました。しかし手術の効果は認められず、「手術したふり」群と差はありませんでした(N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):557-68, N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):569-79, BMJ. 2018 May 9;361:k1551. doi: 10.1136/bmj.k1551)。

 

また、多発性骨髄腫の骨病変の痛み対して放射線照射を行うと痛みが改善するという後ろ向き研究の報告がありました(Radiat Oncol. 2015 Mar 28;10:71)。この報告では照射量が多いほど有効とされました。

そこでランダム化臨床試験が行われました。痛みに対して8グレイの少量照射30グレイの標準量照射を比較しました(Strahlenther Onkol. 2017 Sep;193(9):742-749)。結果はどちらがよいとも言えませんでした

放射線照射そのものの効果も証明されているわけではありません。

多発性骨髄腫の痛みに対しては、早めに治療を開始することが最も有効と考えられます。

疼痛が強いときに無理をすると骨折する場合がありますので、むやみに痛みを取るよりも、まずは多発性骨髄腫細胞を減らすことを優先したほうがよいです。たとえ麻薬(モルヒネなど)を使用してもそれだけでは骨病変による痛みの軽減は限定的です。

 

多発性骨髄腫の初回化学療法中に最も生命に関わる合併症は「感染症」です。

多発性骨髄腫そのものが感染に弱くなる原因になりますが、それに加えて化学療法もまた感染症を起こしやすくしてしまいます。治療初期のまだ奏効が得られていない段階では感染症は最も問題となる有害事象です。

致命的な感染症を防ぐ試みが過去にいくつかされていますが、ランダム化臨床試験は多くありません。

 

1996年に多発性骨髄腫症例に対して予防抗菌薬としての「スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤」偽薬を比較したランダム化臨床試験の結果が報告されています(Am J Med. 1996 Jun;100(6):624-8)。

結果、「スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤」を投与することにより、細菌感染症は明らかに減少しました(p=0.004)が、感染症による死亡率に差はありませんでした。

問題点として、皮膚の発疹が21%の症例に生じました。また何らかの理由で「スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤」が継続できなかった症例は25%もありました。感染症は減っても、それ以外の有害事象が増えてしまいます。それでも全生存率は改善しません。

 

2019年に、予防抗菌薬としての「レボフロキサシン」偽薬を比較した大規模なランダム化臨床試験の結果が出版されました(Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1760-1772).

この臨床試験の結果は、「レボフロキサシン」は偽薬よりも明らかに発熱率および死亡率を低下させました(下図)。

多発性骨髄腫 レボフロキサシン vs 偽薬 累積発熱または死亡率

重症な有害事象の発生率や、試験薬中止率は、レボフロキサシンと偽薬で大きな差はありませんでした。

治療開始最初の12週間の生存率は、統計学的にも明らかにレボフロキサシン群で良好でした(レボフロキサシン群98%、偽薬群95%)。

多発性骨髄腫の初回治療開始時には、レボフロキサシンも併用することを推奨します

ただし日本特有の注意点があります。マグネシウム製剤を便秘症に対して使用するとレボフロキサシンの吸収が低下してしまう可能性があります。日本では便秘症に対してマグネシウム製剤をよく使用していますので注意が必要です。

マグネシウム製剤と同系統の便秘症の薬剤としては、ポリエチレングリコール製剤(マクロゴール 商品名:モビコール)ラクツロースなどがあります。

モビコールは相互作用や有害事象が非常に少なく、それにもかかわらずこの中では最も有効です(Cochrane Database Syst Rev. 2016 Aug 17;(8):CD009118.)。一方でマグネシウム製剤では高マグネシウム血症による死亡例が発生しています。

便秘症に対しては、マグネシウム製剤よりもポリエチレングリコール製剤を推奨します。

 

次項では多発性骨髄腫の自家造血幹細胞移植について解説します。

多発性骨髄腫 MPR vs ASCT
多発性骨髄腫(MM)の初回治療としての自家造血幹細胞移植

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まとめ 多発性骨髄腫の初回化学療法の投与の注意点、支持療法

VRd(ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾン)療法では、帯状疱疹、血栓塞栓症、末梢神経障害、皮膚発疹などに注意して継続してください。治療効果判定なども各サイクルで行います。

D-VTd(ダラツムマブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、デキサメタゾン)療法は、上記に加えて輸注関連反応にも注意してください。VRd療法もD-VTd療法も、4か月で約90%以上の症例で部分奏効を達成します。

● 多発性骨髄腫に対してゾレドロン酸を使用することを推奨します。痛みに対しては早めに治療を行うことを推奨します。多発性骨髄腫の初回化学療法中に最も生命に関わる合併症は感染症です。初回治療開始時にはレボフロキサシンを併用することを推奨します

参考文献

Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial.
Lancet. 2017 Feb 4;389(10068):519-527.

Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients.
Blood. 2010 Dec 2;116(23):4745-53.

Dai Maruyama, Shinsuke Iida, Gakuto Ogawa, et al.
Randomised Phase II Study to Optimise Melphalan, Prednisolone, and Bortezomib in Untreated Multiple Myeloma (JCOG1105)
Br J Haematol. 2021 Feb;192(3):531-541.

Joselle Cook, Isla Johnson, Alexandra Higgins, et al.
Outcomes with different administration schedules of bortezomib in bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (VRd) as first-line therapy in multiple myeloma
Am J Hematol. 2021 Mar 1;96(3):330-337.

Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study.
Lancet Oncol. 2011 May;12(5):431-40.

Updated survival analysis of a randomized phase III study of subcutaneous versus intravenous bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma.
Haematologica. 2012 Dec;97(12):1925-8.

Impact of concomitant dexamethasone dosing schedule on bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma.
Br J Haematol. 2017 Sep;178(5):756-763.

Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study.
Lancet. 2019 Jul 6;394(10192):29-38.

First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial.
Lancet. 2010 Dec 11;376(9757):1989-99.

Effects of zoledronic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX): secondary outcomes from a randomised controlled trial.
Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):743-52.

Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study.
Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):370-381.

A randomized trial of vertebroplasty for painful osteoporotic vertebral fractures.
N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):557-68.

A randomized trial of vertebroplasty for osteoporotic spinal fractures.
N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):569-79.

Vertebroplasty versus sham procedure for painful acute osteoporotic vertebral compression fractures (VERTOS IV): randomised sham controlled clinical trial.
BMJ. 2018 May 9;361:k1551. doi: 10.1136/bmj.k1551.

Effects of Radiotherapy in the treatment of multiple myeloma: a retrospective analysis of a Single Institution.
Radiat Oncol. 2015 Mar 28;10:71.

Single vs. multiple fraction regimens for palliative radiotherapy treatment of multiple myeloma : A prospective randomised study.
Strahlenther Onkol. 2017 Sep;193(9):742-749.

Prophylactic antibiotics for the prevention of early infection in multiple myeloma.
Am J Med. 1996 Jun;100(6):624-8.

Levofloxacin prophylaxis in patients with newly diagnosed myeloma (TEAMM)- a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1760-1772.

Osmotic and stimulant laxatives for the management of childhood constipation.
Cochrane Database Syst Rev. 2016 Aug 17;(8):CD009118.

 

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