フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病の初回化学療法

2020-06-04

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急性リンパ芽球性白血病(ALL)の中でもフィラデルフィア染色体異常が陽性の場合は、治療方法が大きく異なります。イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬の登場により治療成績が大きく向上したためです。

本項ではフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病の初回化学療法について記載します。どのように治療方法が変わってきたのか、現在はどのような治療方法がよいのかといったことを解説します。

フィラデルフィア染色体が陰性の急性リンパ芽球性白血病の初回化学療法については「フィラデルフィア染色体陰性の急性リンパ芽球性白血病の初回化学療法」をご覧ください。

急性リンパ芽球性白血病の治療も年々進歩しています。数年前と治療方法がかわってしまっているということもありえます。本項記載の内容を読み、なぜこの治療を行うのかご理解いただければとおもいます。

本項でも国内・国外の文献やガイドラインを参照に記載しています。

治療の実際の投与と注意点については「急性リンパ芽球性白血病に対するGRAAPH-2005療法の実際と注意点(前半)」「急性リンパ芽球性白血病に対するGRAAPH-2005療法の実際と注意点(後半)」をご覧ください。

 

フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病 イマチニブの登場

フィラデルフィア染色体が陽性となる急性リンパ芽球性白血病は抗がん剤化学療法に対する奏効率が低く予後不良とされてきました。

たとえば2002年に出版された大規模な前向き臨床試験の結果です(Blood. 2002 Mar 1;99(5):1536-43)。

この臨床試験でのフィラデルフィア染色体(BCR-ABL)が陽性のB細胞性の急性リンパ芽球性白血病の症例の治療結果は、完全寛解率が68.5%でしたが、これはフィラデルフィア染色体(BCR-ABL)陰性の症例の完全寛解率84.6%と比べて、有意に低い結果でした(p=0.01).

完全寛解かどうか確認するまえに致命的な有害事象をおこしてしまう割合がBCR-ABL陽性症例では11%と、BCR-ABL陰性症例の5%よりも高い結果でした。

また化学療法を行っても残存病変が多く完全寛解に到達しない症例がBCR-ABL陽性では18%とBCR-ABL陰性症例の7%よりも高い結果でした。

全生存率もBCR-ABL陽性症例のほうが予後は不良となります(下図).

フィラデルフィア染色体 有無別全生存

また同様の結果は別の前向き臨床試験でも確認されています(Blood. 2002 Oct 1;100(7):2357-66). この臨床試験(LALA-94試験)ではフィラデルフィア染色体陽性症例の完全寛解率は67%でした。

 

フィラデルフィア染色体(BCR-ABL)が陽性となる急性リンパ芽球性白血病は特に予後が悪かったのですが、チロシンキナーゼ阻害薬であるイマチニブが登場してから治療成績は一変します

イマチニブは慢性骨髄性白血病の特効薬です。フィラデルフィア染色体異常t(9;22)によって生じるbcr-abl蛋白の活動性を阻害します。慢性骨髄性白血病ではイマチニブの登場によって、生存率はとても大きく改善しました。

フィラデルフィア染色体異常t(9;22)は急性リンパ芽球性白血病でも発生するため、イマチニブによる治療の効果が期待できます。

 

2004年にMDアンダーソンがんセンターで行われたフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病に対するHyper-CVAD療法イマチニブを加えた治療の結果が出版されました(Blood. 2004 Jun 15;103(12):4396-407)。

この初回報告の時点では、完全寛解率は100%と非常に良好な成績でした。

その後の症例数を増やした報告でも、完全寛解率は93%でした(Haematologica. 2015 May;100(5):653-61). 5年生存率は43%でした。

抗がん剤化学療法だけで治療した場合はおよそ65~70%の完全寛解率なので、非常に良好な奏効と言えますが、この試験は比較試験ではないので信頼性は低くなります。

 

同様の前向き臨床試験の結果が次々に報告されました。

例えば日本のJALSG Ph+ALL202試験では、イマチニブ抗がん剤化学療法を併用して、完全寛解率96.2%と高い値でした(J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):460-6)。

4.5年の長期報告でも完全寛解率は97%でした(Ann Hematol. 2018 Sep;97(9):1535-1545)。同種造血幹細胞移植を61%の症例で行っています。5年生存率は50%でした。

 

また別の前向き臨床試験(GRAAPH 2003試験)では、完全寛解率は96%でした(Blood. 2007 Feb 15;109(4):1408-13)。

 

抗がん剤化学療法にイマチニブを併用すると完全寛解に95%以上で到達するようになりました。

比較試験ではありませんが、これらの結果からフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病に対してはイマチニブを併用するようになります。

 

フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病 減弱化学療法

2007年に55歳以上のフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病を対象とした小規模なランダム化臨床試験の結果が出版されました(Cancer. 2007 May 15;109(10):2068-76)。

この臨床試験では、初回治療(寛解導入療法)をイマチニブで行う群と多剤抗がん剤化学療法で行う群にランダム化しました。その後の治療はイマチニブと化学療法を併用しています(下図)。

イマチニブ vs 抗がん剤化学療法 フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病

初回治療(寛解導入療法)の結果、完全寛解(CR/CRi)達成率は、イマチニブ群で96.3%でしたが多剤併用化学療法群で50%と、統計学的にも明らかにイマチニブ群のほうが良好でした(p=0.0001).

重症な有害事象はイマチニブ群で39%でしたが、多剤併用化学療法群で90%と、統計学的にも明らかにイマチニブ群のほうが少ない結果でした(p=0.005)。

全生存期間は有意な差はみられませんでした(下図)。

イマチニブ vs 抗がん剤化学療法 OS フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病

症例数が少ないことと、その後の治療がイマチニブ+化学療法であることもあり、生存の差は明らかではありませんでしたが、イマチニブはそれだけでも多剤併用抗がん剤化学療法を上回る完全寛解率であると言えます。

そしてイマチニブがあれば強力抗がん剤による寛解導入療法は必要ない可能性が生じます。

 

同様に60歳以上を対象とした前向き臨床試験ではイマチニブと副腎皮質ステロイドのみで治療を開始したところ完全寛解率は97%でした(Blood. 2007 May 1;109(9):3676-8)。生存期間の中央値は20か月でした。

イマチニブ単独もしくはイマチニブ+副腎皮質ステロイドでも高い完全寛解率を達成できると言えます。

 

2014年に大規模な前向き臨床試験(UKALLXII/ECOG2993)の結果が出版されました(Blood. 2014 Feb 6;123(6):843-50).

イマチニブを加えた治療は、イマチニブ登場前の治療よりも完全奏効率は良好でしたが(イマチニブ登場前は82%, イマチニブ登場後は92%)、全生存率についてもイマチニブ登場後のほうが統計学的にも明らかに良好でした(下図).

イマチニブ 前後 OS UKALLXII ECOG2993

ただしイマチニブの有無でランダム化して比較しているわけではありませんので、信頼性は高いとは言えません。

 

2015年にイマチニブと併用する化学療法の強さについてのランダム化臨床試験の結果が出版されました(Blood. 2015 Jun 11;125(24):3711-9)。

この臨床試験(GRAAPH-2005)ではイマチニブに強力抗がん剤化学療法であるHyper-CVAD療法を併用する群、もしくはビンクリスチン・デキサメタゾンというかなり弱い化学療法を併用する群にランダムに振り分けて比較しました。

どちらの群も初回化学療法(寛解導入療法)開始前に1週間の副腎皮質ステロイド投与を行います。またどちらの群も大量メソトレキセート・大量シタラビンをその後の化学療法で行います。

完全寛解率強力抗がん剤化学療法群(イマチニブ+Hyper-CVAD)で91.0%であったのに対して、減弱化学療法群(イマチニブ+ビンクリスチン・デキサメタゾン)では98.5%と、統計学的にも明らかに減弱化学療法群のほうが良好でした(p=0.006)。

治療開始60日以内の致命的有害事象は強力抗がん剤化学療法群で9%にみられましたが、減弱化学療法群では2.2%と有意に減少しました(p=0.017)。

減弱化学療法でも非常に高い完全寛解率を達成しているため、抗がん剤化学療法の毒性が高いと有害事象が増加しその分完全寛解に到達できなくなります。

PCR検査でもBCR-ABLが検出されなくなった症例は、強力抗がん剤化学療法群で22.6%, 減弱化学療法群で28.6%であり、有意差はありませんでした(p=0.34).

減弱化学療法群は強力抗がん剤化学療法群よりも好中球数や血小板数が低い期間が有意に短い結果でした(p<0.001)。

重症感染症の発生率は減弱化学療法群で37%, 強力抗がん剤化学療法群で58%と、有意に違いがみられました(p=0.001)。

最も重要な全生存期間ですが、中央値で強力抗がん剤化学療法群では3.3年減弱化学療法群で4.1年と、有意な差はありませんでした(下図 p=0.37).

GRAAPH 2005 HyperCVAD vs Vincristine Dex, OS

完全寛解到達症例ではその後に同種造血幹細胞移植をドナーがいる場合に行っていますが、同種造血幹細胞移植を行ったほうが、無再発生存期間・全生存期間ともに良好でした(下図 左 無再発生存、右 全生存).

GRAAPH 2005 Allo vs No Allo, RFS OS

とくにPCRでBCR-ABLが陽性のままの場合は、同種移植の有効性がよりはっきりしていました。

 

上記よりフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病に対しては、イマチニブ+減弱化学療法のほうがイマチニブ+強力抗がん剤化学療法よりも推奨されます。

 

フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病 ダサチニブ・ポナチニブ

イマチニブが登場した後、bcr-ablに対するチロシンキナーゼ阻害薬が複数登場しています。

そのうちの一つであるダサチニブ(商品名:スプリセル)は中枢神経系にも薬剤が到達し中枢神経系に潜む急性リンパ芽球性白血病細胞にも有効な可能性があるとされています。

 

2010年にMDアンダーソンがんセンターで行ったダサチニブとHyper-CVAD療法を併用した前向き臨床試験の結果が出版されました(Blood. 2010 Sep 23;116(12):2070-7)。

21歳から79歳を対象としました。完全寛解率は94%でした。

フローサイトメトリによる測定可能残存病変検査では94%で陰性に到達し、全生存期間の中央値は47か月でした(Cancer. 2015 Dec 1;121(23):4158-64)。

比較試験ではありませんので、ダサチニブがイマチニブよりも有効であると言うことはできません。

 

ダサチニブを使用した前向き臨床試験の結果は複数報告されていますが、結果は同様の高い完全寛解率です(Blood. 2011 Dec 15;118(25):6521-8, Blood. 2016 Aug 11;128(6):774-82)。

再発するときにBCR-ABLの変異の一つであるT315I約75%で検出されることが指摘されています(下図 Blood. 2016 Aug 11;128(6):774-82).

T315I ALL dasatinib

T315I変異に対してはイマチニブもダサチニブも有効ではありません

 

T315I変異を獲得したBCR-ABLに対して有効なチロシンキナーゼ阻害薬はポナチニブ(商品名:アイクルシグ)です。

2015年にMDアンダーソンがんセンターで行ったポナチニブとHyper-CVAD療法を併用した前向き臨床試験の結果が出版されています(Lancet Oncol. 2015 Nov;16(15):1547-1555)。

初回報告では完全寛解率は100%でした。BCR-ABLをPCRでも78%で検出できないくらいになりました。フローサイトメトリによる測定可能残存病変検査では97%で陰性となりました。

有害事象がやや多く重症な心筋梗塞が8%, 重症な膵炎が16%などみられました。

上記のダサチニブ+Hyper-CVAD療法と後ろ向きに比較したところ、3年生存率はダサチニブ+Hyper-CVAD療法では56%であったのに対して、ポナチニブ+Hyper-CVAD療法では83%と有意に高い結果でした(下図 p=0.025, Cancer. 2016 Dec 1;122(23):3650-3656.)。

急性リンパ芽球性白血病 ポナチニブ vs ダサチニブ OS

初回治療でポナチニブを用いると治療成績がさらに改善する可能性がありますが、ランダム化比較試験ではないため、医学的根拠としては乏しいです。

ポナチニブはイマチニブと比べて有害事象が多く発生します。

チロシンキナーゼ阻害薬は複数ありますが、新薬がイマチニブよりも良いとはまだ言えません。

現時点ではまだ今後の臨床試験の結果を待つことがよいでしょう。

 

 

2020年に初回化学療法(寛解導入療法)にダサチニブ副腎皮質ステロイドだけを用いる前向き臨床試験の結果が出版されました(N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1613-1623).

この臨床試験(GIMEMA LAL2116 D-ALBA)では、ダサチニブと副腎皮質ステロイドをおよそ3か月内服します。抗がん剤の髄腔内投与も併用します。

完全寛解率98%と、やはりほぼ全例で完全寛解に到達しました。BCR-ABLをPCRでも29%で検出できないくらいになりました。

さらに約3か月の治療後にダサチニブに加えて、ブリナツモマブ(商品名:ビーリンサイト)を2~5サイクル行いました。同種造血幹細胞移植は約4割の症例で行われました。

急性リンパ芽球性白血病 ダサチニブ ブリナツモマブ

 

ブリナツモマブが2サイクル終了した時点でPCRでBCR-ABLが陰性だった症例は60%でした(下図)。

急性リンパ芽球性白血病 ダサチニブ ブリナツモマブ 完全奏効率

 

18か月時点で完全寛解を維持したまま生存している割合88%でした(下図).

急性リンパ芽球性白血病 ダサチニブ ブリナツモマブ DFS

 

18か月時点での全生存率95%でした(下図).

急性リンパ芽球性白血病 ダサチニブ ブリナツモマブ 全生存率

比較試験ではありませんが、ダサチニブと副腎皮質ステロイドによる初回治療は、イマチニブ・ビンクリスチン・副腎皮質ステロイドによる治療と同じくらいの効果と考えられます。ランダム化比較試験ではないため、医学的根拠としては乏しいです。

完全寛解後に抗がん剤化学療法とブリナツモマブのどちらを行ったほうが良いのかについては、比較試験ではないためはっきりしません。

既存の寛解後の化学療法についてもあまり比較試験が行われているわけではないため、何がよい寛解後化学療法なのかはっきりしていません。

フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病に対しては、寛解後療法でも抗がん剤を減らしたほうが生存率が高くなる可能性が十分に考えられますが、まだ医学的根拠としては乏しいです。現時点ではまだ今後の臨床試験の結果を待つことがよいでしょう。

 

 

以上より、フィラデルフィア染色体(BCR-ABL)が陽性のB細胞性の急性リンパ芽球性白血病に対しては、初回化学療法はイマチニブ+減弱化学療法を行い、その後大量メソトレキセート・大量シタラビンなどの治療を行う(GRAAPH-2005)ことを推奨します。

日本ではJALSG Ph+ALL202のようにイマチニブ+強力化学療法が多いかもしれませんが、当サイトではGRAAPH-2005を推奨します

 

2020年12月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、チロシンキナーゼ阻害薬+化学療法(強力または減弱)を推奨しています。

チロシンキナーゼ阻害薬の種類は限定されていませんが、イマチニブダサチニブが望ましいとしています。Hyper-CVAD療法と併用する場合はポナチニブも望ましいとしています。

 

日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでは、チロシンキナーゼ阻害薬+化学療法を推奨しています。チロシンキナーゼ阻害薬の種類や化学療法の種類に推奨はありません。65歳以上にはチロシンキナーゼ阻害薬+ステロイド療法を推奨しています。

 

イマチニブ+減弱化学療法の実際の投与スケジュールと注意点については以下の項をご覧ください。

急性リンパ芽球性白血病に対するGRAAPH-2005療法の実際と注意点(前半)

続きを見る

GRAAPH-2005 Response
急性リンパ芽球性白血病に対するGRAAPH-2005療法の実際と注意点(後半)

続きを見る

まとめ

 フィラデルフィア染色体が陽性となる急性リンパ芽球性白血病は抗がん剤化学療法に対する奏効率が低く予後不良とされてきましたが、チロシンキナーゼ阻害薬であるイマチニブが登場してから治療成績は一変し、抗がん剤化学療法にイマチニブを併用すると完全寛解に95%以上で到達するようになりました。

● イマチニブを併用すると完全寛解率は減弱化学療法のほうが強力抗がん剤化学療法よりも明らかに良好です。フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病に対しては、イマチニブ+減弱化学療法のほうが、イマチニブ+強力抗がん剤化学療法よりも推奨されます。

ダサチニブポナチニブなどの新しいチロシンキナーゼ阻害薬が登場しています。T315I変異に対してはイマチニブもダサチニブも有効ではありませんがポナチニブは有効です。初回治療でポナチニブを用いると治療成績がさらに改善する可能性がありますが、ランダム化比較試験ではないため医学的根拠としては乏しいです。

● フィラデルフィア染色体(BCR-ABL)が陽性のB細胞性の急性リンパ芽球性白血病に対する初回化学療法は、イマチニブ+減弱化学療法を行いその後大量メソトレキセート・大量シタラビンなどの治療を行う(GRAAPH-2005)ことを推奨します。

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NCCNガイドライン(NCCN Guidelines)

2018年造血器腫瘍診療ガイドライン

 

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