急性リンパ芽球性白血病(ALL)に対する自家および同種造血幹細胞移植

2020-06-18

ALL HE BMB 100 4

 

急性リンパ芽球性白血病(ALL)・リンパ芽球性リンパ腫(LBL)に対して、同種造血幹細胞移植は重要な治療のひとつになります。

本項では、急性リンパ芽球性白血病に対する移植の有効性について解説しています。どのような症例に同種造血幹細胞移植が推奨されるのか、あるいはどのくらい有効なのかについて、医学的根拠に基づいて解説をしていきます。

一般に高リスク症例には完全寛解に到達した時点でHLA一致のドナーがいれば同種造血幹細胞移植をすすめます。標準リスクの場合は初回化学療法によって異なります。

本項でも文献やガイドラインを参照に記載しています。

完全寛解に到達するまでの治療については「フィラデルフィア染色体陰性の急性リンパ芽球性白血病の初回化学療法」「フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病の初回化学療法」をご覧ください。

 

急性リンパ芽球性白血病の同種移植、自家移植、化学療法の比較

急性リンパ芽球性白血病(ALL)に対して、同種造血幹細胞移植を行ったほうが生存率は上昇するのかどうかについては、昔から検討されてきました。

1993年に大規模前向き臨床試験(LALA-87試験)でHLA一致の兄弟姉妹がいる症例いない症例で比較しました(遺伝的ランダム化)。完全寛解で同種造血幹細胞移植をドナーがいる場合に行っています(J Clin Oncol. 1994 Dec;12(12):2580-7)。

結果、5年時点での無再発生存率全生存率は両群間で有意な差はありませんでしたが、高リスク症例では同種造血幹細胞移植のほうが良い可能性が指摘されました。

 

2004年に高リスクの急性リンパ芽球性白血病の完全寛解到達症例に対して、同種造血幹細胞移植と自家造血幹細胞移植と化学療法のみを比較したランダム化試験の結果が報告されました(J Clin Oncol. 2004 Oct 15;22(20):4075-86)。

この試験(LALA-94試験)での高リスクは、染色体転座t(4;11), t(1;19), 11q23、診断時白血球数30000以上などです。

HLA一致の兄弟姉妹がいる症例いない症例で遺伝的ランダム化し、HLA一致の兄弟姉妹がいない症例では自家移植化学療法にランダム化しました。

結果は、HLA一致の兄弟姉妹がいる症例はいない症例よりも統計学的にも明らかに無再発生存期間は良好でした。5年での無再発生存率はHLA一致の兄弟姉妹がいる症例で45%, いない症例で18%と全く異なります(下図, p=0.007)。

ALL donor vs no donor, DFS

自家移植化学療法の比較では、無再発生存期間に有意な差はありませんでした(下図)。

ALL Autologous vs Chemotherapy, DFS

高リスクの急性リンパ芽球性白血病症例では、HLA一致の兄弟姉妹がいる場合、同種造血幹細胞移植を行ったほうが自家移植や化学療法のみよりも無再発生存率は良好であるとされました。

 

ただし臨床試験によって結果が異なり、一貫しているというわけではありません。

2005年に報告された前向き臨床試験(PETHEMA ALL-93試験)では、HLA一致の兄弟姉妹がいる症例いない症例で遺伝的ランダム化として、予後を比較しました(Haematologica. 2005 Oct;90(10):1346-56)。

高リスク症例限定で完全寛解に到達後、HLA一致の兄弟姉妹がいる症例には同種移植を行うという試験です。

高リスクの定義は染色体転座t(9;22), t(4;11), t(1;19), 11q23、診断時白血球数25000以上, 30歳以上などです。

結果、無再発生存率全生存率も、HLA一致の兄弟姉妹がいる症例といない症例で有意な差はありませんでした(下図 無再発生存)。

ALL 2005 donor vs no donor, DFS

 

2008年にはかなり大規模な前向き臨床試験の結果が出版されました(Blood. 2008 Feb 15;111(4):1827-33).

フィラデルフィア染色体陰性の急性リンパ芽球性白血病で完全寛解に到達した症例に対して、同種移植自家移植化学療法のみの3群で比較しています。

HLA一致の兄弟姉妹の有無で遺伝的ランダム化とし、結果を追跡しました。

その結果、HLA一致の兄弟姉妹がいるほうが、いない症例よりも全生存率は統計学的にも明らかに良好でした(下図, p=0.01).

ALL donor vs no donor, OS

この差は高リスクよりも標準リスクで特に明らかでした(下図 上 標準リスク, 下 高リスク)。

Standard ALL donor vs no donor, OS

High ALL donor vs no donor, OS

累積再発率は標準リスクでも高リスクでもHLA一致の兄弟姉妹がいると明らかに低くなります(下図)。

ALL donor vs no donor, CIR

HLA一致の兄弟姉妹がいる場合は同種移植を行うので、致命的な有害事象の発生率が明らかに増加します。

自家移植化学療法のみの比較では、化学療法のみのほうが自家移植よりも生存率は高い結果でした(下図)。

ALL Autologous vs Chemotherapy, OS

臨床試験によって結果に一貫性がありません。リスクによる結果も一貫性がありません。自家移植と化学療法の比較でも一貫性がありません。

2010年に報告された過去の臨床試験のシステマティックレビューとメタ解析の結果では、HLA一致の兄弟姉妹からの同種造血幹細胞移植は自家造血幹細胞移植や化学療法のみよりも有意に生存率が高いものでした(Cancer. 2010 Jul 15;116(14):3447-57)。その差は標準リスクでとくに明らかでした。

 

急性リンパ芽球性白血病に対しては、HLA一致の兄弟姉妹がいる場合は、同種移植を行ったほうが自家移植と化学療法のみよりもおそらくよいでしょう。

自家移植と化学療法では、化学療法のみで治療したほうが自家移植を行うよりもおそらく良いでしょう。

Hyper-CVAD療法などの治療を行う場合、HLA一致の血縁いる場合は同種造血幹細胞移植を推奨します。アリルレベルで8/8一致の非血縁からの同種移植も選択肢になります。

これらのドナーが見つからない場合で、高リスク測定可能残存病変が持続して検出されるならば、半合致移植や臍帯血移植も選択肢になりますが、移植しない場合とどちらが良いかははっきりしていません。

高齢や臓器障害などで同種造血幹細胞移植ができない症例では化学療法継続となります。移植適応年齢などの基準は各施設によって異なります。65歳以上でも同種造血幹細胞移植を行う施設もあります。

 

GRAALL-2005などの小児の治療を成人症例に用いる場合は、標準リスク症例は同種造血幹細胞移植を行わずに化学療法を継続します。高リスクではドナーがいれば同種造血幹細胞移植を行います。

2015年にGRAALLの治療を行った高リスク症例の解析結果が出ました(Blood. 2015 Apr 16;125(16):2486-96)。

GRAALLでの高リスクは、染色体だけでなく、副腎皮質ステロイドの効果が少ない、寛解導入療法中の骨髄中の悪性細胞の低下が少ない、寛解導入療法1回で完全寛解に到達しない、測定可能残存病変がある、なども含みます。

これら高リスク症例は完全寛解に到達後HLA一致の兄弟姉妹からの同種移植だけでなく、HLAがアリルレベルで一致する非血縁からの同種移植も含めて行いました。

結果、全生存率は同種造血幹細胞移植を行ったほうが行わないよりも良い傾向でしたが有意な差ではありませんでした(下図, HR 0.76, 95%CI 0.57-1.02, p=0.069)。

ALL GRAALL allogeneic vs chemothearpy, OS

測定可能残存病変がPCRで0.1%以上検出されていると、同種造血幹細胞移植を行ったほうが行わないよりも有意に予後は良好でした(下図)

ALL GRAALL MRD allogeneic vs chemothearpy, OS

小児の治療を行う場合でも、高リスク症例についてはまだ同種造血幹細胞移植を避けないほうが良いでしょう。

GRAALL-2005では高リスク症例は約70%になります。同種造血幹細胞移植を考慮しなくてもよい症例は3割未満です。高リスク症例ではHLA一致の血縁あるいは、アリルレベルで8/8一致の非血縁がいる場合は同種造血幹細胞移植を推奨します。

これらのドナーが見つからない場合でも、測定可能残存病変が残存するようなら、半合致移植臍帯血移植も選択肢となりますが、化学療法継続とどちらが良いかははっきりしていません。

 

2020年12月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、フィラデルフィア染色体陰性の急性リンパ芽球性白血病の完全寛解に到達した症例に対して測定可能残存病変が検出される場合は同種造血幹細胞移植を推奨しています。

測定可能残存病変が検出さない場合は、化学療法継続もしくは同種造血幹細胞移植(特に高リスク症例に対して)を推奨しています。

 

日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインでは、フィラデルフィア染色体陰性の急性リンパ芽球性白血病の完全寛解に到達した症例に対して測定可能残存病変の有無にかかわらずHLA適合血縁,非血縁ドナーがいれば同種造血幹細胞移植を推奨しています。

 

急性リンパ芽球性白血病の同種移植 フィラデルフィア染色体陽性の場合

フィラデルフィア染色体異常のある急性リンパ芽球性白血病に対して、イマチニブが登場する前は同種造血幹細胞移植のほうが自家移植や化学療法のみよりも明らかに良好な生存率でした。

 

2009年にイマチニブ登場前のフィラデルフィア染色体異常陽性の症例の大規模前向き臨床試験の結果が出版されました(Blood. 2009 May 7;113(19):4489-96).

HLA一致の兄弟姉妹からの移植非血縁からの移植自家移植化学療法のみを比較すると、HLA一致の兄弟姉妹からの移植がもっとも生存率が高く、次に非血縁からの移植が続きました(下図)。

Ph ALL MRD vs MUD vs Chemotherapy, OS

HLA一致の兄弟姉妹がいるかいないかで遺伝的ランダム化として比較すると、全生存率に有意な差はありませんでした(下図).

Ph ALL Donor vs No donor, OS

 

イマチニブ登場後の治療であるGRAAPH-2005でもHLA一致の兄弟姉妹や非血縁からの移植が可能な症例では同種造血幹細胞移植を行っています(Blood. 2015 Jun 11;125(24):3711-9)。

同種造血幹細胞移植を行った症例はそうでない症例よりも統計学的にも明らかに無再発生存率と生存率は良好でした(下図、上 無再発生存, 下 全生存率)。

Ph ALL GRAAPH Allogeneic vs Chemotherapy, RFS

Ph ALL GRAAPH Allogeneic vs Chemotherapy, OS

この結果は特に測定可能残存病変が検出される症例で差が大きくみられました(下図 無再発生存).

Ph ALL GRAAPH MRD Allogeneic vs Chemotherapy, RFS

フィラデルフィア染色体異常陽性の急性リンパ芽球性白血病に対しては、イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬が登場してからも、HLA一致の兄弟姉妹やアリルレベルで8/8合致の非血縁がいる場合は同種造血幹細胞移植を行ったほうがよいでしょう。

測定可能残存病変が残存する場合は、半合致移植や臍帯血移植も選択肢と言えますが、化学療法継続とどちらが良いかははっきりしていません。

 

2020年12月時点でのアメリカのNCCNガイドライン(NCCN Guidelines)では、フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病の完全寛解に到達した症例に対しては同種造血幹細胞移植もしくはチロシンキナーゼ阻害薬+化学療法を推奨しています。測定可能残存病変の有無にかかわらず、どちらかをより強く推奨しているわけではありません。

 

日本血液学会の2018年造血器腫瘍診療ガイドラインではフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病の完全寛解に到達した症例に対して、測定可能残存病変の有無にかかわらずHLA適合血縁,非血縁ドナーがいれば同種造血幹細胞移植を推奨しています。

 

急性リンパ芽球性白血病の同種移植 ドナーの選択と前処置の選択

臨床試験ではない治療では、不一致非血縁からの同種造血幹細胞移植が行われることがあります。

2000年から2011年にかけて行われた同種造血幹細胞移植を、国際データベースを用いて後ろ向きに解析した結果が2017年に出版されています(Cancer. 2017 Sep 1;123(17):3346-3355)。

HLA一致の兄弟姉妹からの移植と、アリルレベルで8/8一致の非血縁からの移植と、7/8一致の非血縁からの移植の成績を比較しました。

7/8一致の非血縁からの移植では、全生存率が有意に低下します(下図).

ALL CIBMTR MRD vs MUD vs 7UD

急性リンパ芽球性白血病に限らず、一般に非血縁からの同種造血幹細胞移植では一つのアリルが異なるだけで生存率はさがります

同種造血幹細胞移植の第一選択は、HLA一致の兄弟姉妹からの移植です。

第二選択はアリルレベルで8/8一致の非血縁からの移植です。骨髄バンクなどを利用します。

第三選択は、7/8一致の非血縁、半合致血縁、臍帯血のいずれかになります。この中では半合致移植がよいでしょう。

 

急性リンパ芽球性白血病の同種移植を行う一週間前ごろから前処置(ぜんしょち)という大量抗がん剤化学療法を行います。

前処置は全身放射線照射を含むものと、ブスルファンを含むものに大きくわかれます。どちらが良いかははっきりしていません。

1993年にランダム化臨床試験の結果が報告されています(Blood. 1993 Apr 15;81(8):2187-93).

この臨床試験では、全身放射線照射+エトポシドとブスルファン+シクロホスファミドを比較しましたが、無再発生存期間も全生存期間もあまり変わりありませんでした。

 

近年は、ブスルファンは静脈投与製剤(商品名:ブスルフェクス)を用います。

前向き臨床試験で急性リンパ芽球性白血病に対してブスルフェクス+クロファラビンを用いた結果が出版されています(Biol Blood Marrow Transplant. 2017 Feb;23(2):285-292)。

100日以内の致命的合併症の発生率は10%、初回完全寛解症例の2年生存率は70%でした。

 

前処置の比較試験はあまり多くありません。

急性リンパ芽球性白血病に対して国際データベースを用いて後ろ向きに全身放射線照射を含むものとブスルフェクスを含むものを比較した結果が報告されています(Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Apr;24(4):726-733)。

無再発生存率も全生存率も有意な差はありませんでした(下図 全生存).

ALL CIBMTR TBI vs Bu

前処置は全身放射線照射を含むものでも、ブスルフェクスを含むもののどちらが良いかははっきりしていません。どちらもあまり変わりないと考えられます。

 

高齢者や臓器障害のある症例では、前処置の強度を減弱します。「強度減弱前処置」と言います。ミニ移植とも呼ばれます。

通常の強度の前処置はこれに対して「骨髄破壊的前処置」と言います。

急性リンパ芽球性白血病に対して後ろ向きに「骨髄破壊的前処置」「強度減弱前処置」を比較した結果がいくつかでています。一般にこれらの後ろ向き研究では、強度減弱前処置を用いている群は高齢か臓器障害があるから強度減弱前処置を用いています。

 

2010年に出版された後ろ向き研究では、強度減弱前処置にしたからといって生存率が低下したわけではありませんでした(下図 Blood. 2010 Nov 25;116(22):4439-43).

ALL CIBMTR MAC vs RIC, OS

また2014年に報告された後ろ向き研究でも同様に全生存率は低下するわけではありませんでした(Leukemia. 2014 Mar;28(3):658-65)。

高齢者や臓器障害のある症例であっても、強度減弱前処置による同種造血幹細胞移植は選択肢に十分になりえます。

 

まとめ 急性リンパ芽球性白血病に対する自家および同種造血幹細胞移植

● Hyper-CVAD療法などの治療を行う場合、HLA一致の血縁いる場合は同種造血幹細胞移植を推奨します。アリルレベルで8/8一致の非血縁からの同種移植も選択肢になります。自家移植と化学療法では化学療法のみで治療したほうが自家移植を行うよりも良いでしょう。

● GRAALL-2005などの小児の治療を成人症例に用いる場合は、標準リスク症例は同種造血幹細胞移植を行わずに化学療法を継続します。高リスク症例ではHLA一致の血縁あるいは、アリルレベルで8/8一致の非血縁がいる場合は同種造血幹細胞移植を推奨します。

フィラデルフィア染色体異常陽性の急性リンパ芽球性白血病に対してはチロシンキナーゼ阻害薬が登場してからも、HLA一致の兄弟姉妹やアリルレベルで8/8合致の非血縁がいる場合は同種造血幹細胞移植を行ったほうがよいでしょう。

● 非血縁からの同種造血幹細胞移植では一つのアリルが異なるだけで生存率はさがります。同種造血幹細胞移植の第一選択はHLA一致の兄弟姉妹からの移植第二選択はアリルレベルで8/8一致の非血縁からの移植です。第三選択は、7/8一致の非血縁、半合致血縁、臍帯血です。高齢者や臓器障害のある症例であっても、強度減弱前処置による同種造血幹細胞移植は選択肢に十分になりえます。

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NCCNガイドライン(NCCN Guidelines)

2018年造血器腫瘍診療ガイドライン

 

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